MONALEESA-2 — designer experiment
MONALEESA-2 · первая линия · промежуточный анализ

Разделение кривых, которое изменило ожидания от первой линии

Добавление рибоциклиба к летрозолу значимо удлинило выживаемость без прогрессирования при HR+/HER2− распространённом раке молочной железы — при предсказуемой, но требующей контроля миелосупрессии.

HR 0,56 прогрессирование или смерть
−44% относительный риск
63,0% ВБП через 18 мес
42,2% контроль через 18 мес

Запланированный промежуточный анализ при медиане наблюдения 15,3 мес. Первичная конечная точка — ВБП по оценке исследователей, RECIST 1.1.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.

Дизайн исследования

Кого и как лечили?

MONALEESA-2 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы у постменопаузальных женщин без предшествующей системной терапии по поводу распространённой болезни.

668
участниц

HR-положительный, HER2-отрицательный распространённый рак молочной железы.

1:1
рандомизация

Рибоциклиб 600 мг/сут, 3 недели приёма / 1 неделя перерыва, плюс летрозол 2,5 мг/сут — или плацебо плюс летрозол 2,5 мг/сут.

334
в каждой группе

Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования по оценке исследователей.

29
стран · 223 центра

Международное исследование 3 фазы.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Первичная конечная точка

Как долго сохранялся контроль болезни?

Кривые ВБП разделялись в пользу комбинации. К 18 мес абсолютная разница между группами достигла 20,8 процентного пункта.

Схематичные ступенчатые кривые выживаемости без прогрессирования Через 12 месяцев ВБП составляла 72,8 процента при рибоциклибе и 60,9 процента при плацебо. Через 18 месяцев — 63,0 и 42,2 процента. ВБП месяцы 12 мес 18 мес рибоциклиб + летрозол медиана ВБП не достигнута плацебо + летрозол медиана ВБП 14,7 мес 72,8% 60,9% разрыв через 18 мес 63,0% против 42,2%
Схематичное представление опубликованных кривых; отмечены сообщённые контрольные точки. Медиана наблюдения: 15,3 мес.

Медиана ещё не описывала весь выигрыш

В группе рибоциклиба медиана ВБП не была достигнута: 95% ДИ от 19,3 мес до не достигнутой. В группе плацебо медиана составила 14,7 мес, 95% ДИ 13,0–16,5.

20,8

процентного пункта — абсолютное различие ВБП через 18 мес: 63,0% против 42,2%. Соответствующие 95% ДИ: 54,6–70,3 и 34,8–49,5.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Размер эффекта
HR 0,56−44%

Снижение относительного риска прогрессирования или смерти

95% ДИ 0,43–0,72; P=3,29×10−6. Результат запланированного промежуточного анализа пересёк границу статистической значимости.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Устойчивость результата

Подтвердился ли эффект при независимой оценке?

Независимый центральный пересмотр подтвердил преимущество комбинации. Выигрыш по ВБП также наблюдался во всех заранее определённых подгруппах.

Отношения рисков и доверительные интервалы Оценка исследователей: HR 0,56, доверительный интервал 0,43–0,72. Независимый пересмотр: HR 0,59, доверительный интервал 0,41–0,85. Впервые выявленная болезнь: HR 0,45, доверительный интервал 0,27–0,75. линия отсутствия эффекта Оценка исследователей HR 0,56 · 95% ДИ 0,43–0,72 Независимый пересмотр HR 0,59 · 95% ДИ 0,41–0,85 Впервые выявленная болезнь HR 0,45 · 95% ДИ 0,27–0,75 в пользу рибоциклиба нет различий
Точка — HR; линия — 95% ДИ. Независимый пересмотр: P=0,002.
все подгруппы

Преимущество по ВБП наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах, включая пациенток с метастазами в печени/лёгких и впервые выявленной распространённой болезнью.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Ответ на лечение

Стало ли больше объективных ответов?

Преимущество комбинации проявлялось не только во времени до прогрессирования, но и в частоте объективного ответа.

Парные столбцы частоты объективного ответа В популяции ITT частота ответа составляла 40,7 процента против 27,5 процента. При измеримой болезни — 52,7 процента против 37,1 процента. 40,7% 27,5% 52,7% 37,1% популяция ITT измеримая болезнь рибоциклиб + летрозол плацебо + летрозол
Частота объективного ответа. Оба сравнения: P<0,001.
Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Безопасность без эвфемизмов

Какова цена усиления эндокринной терапии?

Анализ безопасности:
n=334 рибоциклиб · n=330 плацебо
Частая

Нейтропения

74,3% любой степени против 5,2%; 59,3% 3–4 степени против 0,9%.

Ранняя

Первые 4 недели

Нейтропения и удлинение QTcF наблюдались преимущественно в первые 4 недели.

Обратимая

Управление дозой

Нейтропения была обратимой; снижение дозы потребовалось у 53,9%, чаще всего из-за нейтропении.

Сравнение отдельных нежелательных явлений Показаны опубликованные частоты нейтропении, лейкопении, повышения АЛТ и АСТ, тошноты и отмены лечения из-за нежелательных явлений. рибоциклиб + летрозол плацебо + летрозол Нейтропения · любая степень 74,3% 5,2% Нейтропения · 3–4 степень 59,3% 0,9% Лейкопения · 3–4 степень 21,0% 0,6% Повышение АЛТ · 3–4 степень 9,3% 1,2% Тошнота · любая степень 51,5% 28,5% Отмена из-за нежелательных явлений 7,5% 2,1%
Длина полос соответствует опубликованной частоте; более тонкая полоса — группа плацебо. Тошнота была преимущественно 1–2 степени.
1,5%

Фебрильная нейтропения — значительно реже лабораторной нейтропении.

QTcF >480 мс: 3,3%

На дозе 600 мг, преимущественно в первые 4 недели.

АСТ: 5,7% против 1,2%

Повышение 3–4 степени. Большинство изменений АЛТ и АСТ были изолированными, бессимптомными и обратимыми при коррекции дозы.

87,5%

Медиана относительной интенсивности дозы рибоциклиба, несмотря на снижение дозы у 53,9%.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.
Клиническое прочтение

Почему MONALEESA-2 стала поворотной?

Исследование связало крупный выигрыш по ВБП с практически значимым увеличением частоты ответа — и одновременно определило профиль мониторинга для комбинации.

Раннее и устойчивое разделение кривых

ВБП через 12 мес: 72,8% против 60,9%; через 18 мес: 63,0% против 42,2%.

Крупный относительный эффект

HR 0,56, 95% ДИ 0,43–0,72; снижение относительного риска прогрессирования или смерти на 44%.

Эффект не ограничен одной клинической группой

Преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах, включая висцеральные метастазы и впервые выявленную болезнь.

Безопасность требует активного наблюдения

Миелосупрессия была частой, преимущественно ранней и обратимой; важны контроль крови, печёночных показателей, QTcF и своевременная коррекция дозы.

Источник: Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48; NCT01958021.

Источник и раскрытие информации

Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48.

ClinicalTrials.gov: NCT01958021.

👀 View Mode