?review=1, нажмите значок «💬» справа внизу и укажите элемент текста. Помеченные фрагменты [уточнить] требуют решения авторов.1 Департамент здравоохранения города Москвы, Москва, Россия · 2 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра общей терапии ФДПО, Москва, Россия · 3 Medical Advisers Group (MAG), [город/страна]
Цель. Оценить распространённость труднолечимого ревматоидного артрита (D2T РА) в популяционном регистре пациентов, получающих генно-инженерные биологические (ГИБП) и таргетные синтетические (тсБПВП) препараты, используя большие языковые модели (БЯМ) для извлечения критериев EULAR из неструктурированных записей осмотров, и валидировать этот подход слепой экспертной оценкой.
Методы. Ретроспективное исследование в едином регистре ГИБП/тсБПВП г. Москвы (2785 пациентов трёх ревматологических центров, статус на 31.12.2024). Для 2748 пациентов с доступными текстами осмотров критерий A (неудача ≥2 классов ГИБП/тсБПВП) определялся детерминированно по цепочке препаратов и причинам отмены из регистра (n = 2068) или извлекался из текста (n = 680, регистр без причин отмены); критерии B (текущая активность: индексы, системные проявления, глюкокортикоиды ≥7,5 мг/сут, рентгенологическое прогрессирование) и C (восприятие ведения как проблемного: свободная оценка и чек-лист из 25 пунктов) извлекались БЯМ из текста с обязательной дословной цитатой-обоснованием для каждого решения. D2T определялся как выполнение критерия A; при наличии текущей активности статус классифицировался как персистирующий, при её отсутствии — как контролируемый. Валидация: 200 карт, стратифицированных по статусу и источнику, независимо размечены четырьмя ревматологами вслепую; рассчитаны чувствительность, специфичность и κ Коэна по каждому критерию и итоговому статусу.
Результаты. Критерии D2T выполнили 364 из 2748 пациентов (13,2 %; 95 % ДИ 12,0–14,6): персистирующий D2T — 196 (7,1 %), контролируемый — 168 (6,1 %). Распространённость не различалась между центрами (12,2–14,1 %) и группами кодов МКБ-10 (11,8–16,0 %). Согласие БЯМ с экспертами по итоговой классификации D2T: 82,5 %, чувствительность 93,1 % (95 % ДИ 85,8–96,8), специфичность 74,3 % (65,6–81,5), κ = 0,65; после адъюдикации расхождений ведущим ревматологом — чувствительность 96,8 % (91,0–98,9), специфичность 82,1 % (73,7–88,2), κ = 0,78; по трёхклассному статусу κ = 0,63 до и 0,77 после адъюдикации. Критерий A по данным регистра воспроизводился почти полностью (κ = 0,90), по тексту — умеренно (κ = 0,55); активность по индексам — κ = 0,87; свободная оценка «проблемного ведения» — κ = 0,16. Адъюдикация 46 расхождений подтвердила оценку эксперта в 26, системы — в 17 случаях (в 10 признана ошибка разметки); из оставшихся расхождений 6 были обусловлены иным диагнозом, чем РА, а не ошибкой извлечения. По итогам адъюдикации уточнено правило для ревматоидных узелков: стабильные узелки не считаются признаком текущей активности. Явное указание на D2T или рефрактерное течение содержалось в записях лишь 2 из 364 пациентов (0,5 %).
Заключение. Каждый восьмой пациент городского регистра ГИБП/тсБПВП соответствует критериям D2T РА, и этот статус практически не документируется. БЯМ с цитатным обоснованием воспроизводят экспертную оценку с существенным согласием; надёжность максимальна для критериев, опирающихся на структурированные данные (регистр препаратов, индексы активности), и минимальна для субъективного критерия C, что аргументирует операциональную спецификацию дефиниции EULAR для регистров.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; труднолечимый ревматоидный артрит; D2T RA; большие языковые модели; обработка естественного языка; регистр; электронная медицинская карта; валидация.
Понятие труднолечимого (difficult-to-treat, D2T) ревматоидного артрита (РА) было введено рабочей группой EULAR для обозначения пациентов, у которых, несмотря на последовательную смену препаратов с разными механизмами действия, сохраняется активное или прогрессирующее заболевание, а ведение воспринимается врачом или пациентом как проблемное [1, 3–5]. Дефиниция 2021 г. включает три обязательных компонента: (A) неудача терапии не менее чем двумя генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) или таргетными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (тсБПВП) с разными механизмами действия после неэффективности синтетических БПВП; (B) признаки активного или прогрессирующего заболевания хотя бы по одному из четырёх подпунктов; (C) восприятие ведения как проблемного [1]. В 2022 г. опубликованы рекомендации EULAR по ведению таких пациентов [2].
Оценки распространённости D2T РА существенно расходятся: от 5–7 % в японских и голландских когортах до 15–20 % в регистрах биологической терапии [6–13]. Причины расхождений лежат не только в различиях популяций и доступности препаратов, но и в способе операционализации критериев: критерий A может быть восстановлен из структурированных данных о назначениях, тогда как критерии B и, в особенности, C содержатся преимущественно в свободном тексте врачебных записей [14]. Как следствие, большинство популяционных оценок опираются либо на упрощённую «биологически рефрактерную» дефиницию по числу линий терапии [6, 7], либо на ручной анализ небольших выборок.
Большие языковые модели (БЯМ) позволяют извлекать клинические признаки из неструктурированного текста без обучения на размеченных данных, а при соответствующей постановке задачи — сопровождать каждое решение дословной цитатой из исходного документа, доступной для проверки [16–18]. Это открывает возможность применить полную дефиницию EULAR к целым регистрам, однако публикаций, в которых такой подход валидирован против слепой экспертной оценки на уровне отдельных критериев, нам не известно. В отечественной литературе концепция D2T РА обсуждается преимущественно на уровне клинических серий [15].
Цель настоящего исследования — оценить распространённость и структуру D2T РА в едином городском регистре пациентов, получающих ГИБП/тсБПВП, применив БЯМ к текстам осмотров и данным регистра, валидировать этот подход слепой разметкой репрезентативной выборки четырьмя ревматологами и оценить, насколько статус D2T отражён в медицинской документации.
Ретроспективное наблюдательное исследование выполнено на данных единого регистра пациентов с воспалительными артритами, получающих ГИБП/тсБПВП за счёт централизованного лекарственного обеспечения в г. Москве. Регистр объединяет три городских ревматологических центра (ГКБ № 52, ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, МКНЦ им. А.С. Логинова) и на 31.12.2024 содержал 2785 пациентов с диагнозами рубрик M05, M06 и M08 МКБ-10; диагноз РА устанавливался лечащими ревматологами в соответствии с критериями ACR/EULAR 2010 [19], терапия назначалась в соответствии с действующими рекомендациями [20]. Для каждого пациента доступны пол, дата рождения, код МКБ-10, центр наблюдения, последовательность назначенных ГИБП/тсБПВП с датами начала и отмены, причины отмены (в кодированном виде: неэффективность, нежелательное явление, ремиссия, смерть, онкологическое заболевание, беременность, технические и административные причины, причина не установлена) и сопутствующая терапия синтетическими БПВП и глюкокортикоидами в 2024 г.
Тексты осмотров ревматолога были получены из электронной медицинской карты в двух частях. Первая часть (далее — когорта 1) включала 680 пациентов, для которых были доступны 1231 запись осмотров за 2022–2025 гг. (не более двух на пациента; медиана длины 6 890 знаков); для этих пациентов регистровая цепочка препаратов не содержала причин отмены. Вторая часть (когорта 2) включала 2068 пациентов с одной записью последнего осмотра за 2024 г. (медиана длины 11 720 знаков) и полной регистровой цепочкой с причинами отмены. У 37 пациентов регистра тексты осмотров отсутствовали; они исключены из анализа. Итоговая аналитическая когорта составила 2748 пациентов (рис. 1). Все тексты были деперсонифицированы до передачи на обработку: фамилии, номера полисов и иные прямые идентификаторы заменены кодами.
Критерии EULAR [1] были операционализированы для регистровых данных заранее, до основного анализа, и согласованы с главным внештатным ревматологом города (табл. 1). Критерий A считался выполненным при неудаче не менее двух препаратов с разными механизмами действия (ингибиторы ФНО, ингибиторы рецептора ИЛ-6, ингибиторы JAK, анти-CD20, блокаторы ко-стимуляции, ингибиторы ИЛ-1) на третьей и последующих линиях. В соответствии с дефиницией EULAR учитывались препараты, а не классы: класс оставался «неудачным» и в том случае, если впоследствии пациент отвечал на другой препарат того же класса. Неудачей считались отмена по неэффективности или по нежелательному явлению; отмены по ремиссии, беременности, онкологическому заболеванию, смерти, техническим и административным причинам, а также с неустановленной причиной неудачей не считались. В когорте 2 критерий A рассчитывался детерминированно по регистровой цепочке; в когорте 1, где причины отмены в регистре отсутствовали, он извлекался из текста анамнеза.
Критерий B оценивался по последнему осмотру и считался выполненным при наличии хотя бы одного из четырёх подпунктов: (B1) активность по индексам выше умеренной (DAS28-СОЭ > 3,2, CDAI > 10 или SDAI > 11 [24]); (B2) текущие системные проявления РА из заранее заданного перечня 11 категорий (ревматоидные узелки, кожный васкулит, нейропатия, плеврит, перикардит, миокардит, синдром Шегрена, поражение глаз, интерстициальное заболевание лёгких, генерализованная миопатия, гематологические проявления), при этом ревматоидные узелки учитывались как текущее проявление только при текстовых указаниях на их появление, увеличение или активные узелки лёгких, а стабильные и анамнестические узелки признаком активности не считались (правило уточнено по итогам адъюдикации и применено ко всей когорте); (B3) невозможность снижения дозы глюкокортикоидов ниже 7,5 мг/сут в пересчёте на преднизолон; (B4) рентгенологическое прогрессирование. Суставные симптомы без индексов активности в основной анализ не включались (узкая трактовка).
Критерий C оценивался двумя способами: свободной оценкой («ведение воспринимается врачом и/или пациентом как проблемное» по совокупности текста) и структурированным чек-листом из 8 пунктов оценки пациентом (боль по ВАШ ≥ 4, функциональная недостаточность III–IV ФК, операции на суставах, постоянный приём НПВП, более трёх препаратов по поводу РА, системные проявления, тяжёлое поражение почек, остеопороз с переломами) и 17 пунктов оценки врачом (рентгенологическая стадия IV, эндопротезирование, неэффективность трёх классов, некомплаентность, невозможность отмены глюкокортикоидов, инфекции, ограничивающие терапию, пересмотр диагноза, ограничивающая коморбидность, осложняющие системные проявления, потребность в психиатрической помощи, поливалентная аллергия, перерывы в терапии из-за инфекций, отсутствие эскалации при активности, туберкулёз в анамнезе, амилоидоз, вторичный остеоартроз III–IV ст., контрактуры).
По итогам предварительного анализа и обсуждения с клиническим руководителем исследования было принято, что в популяционной когорте, где активность в прошлом презюмируется самим фактом последовательной смены препаратов, D2T-статус определяется выполнением критерия A; при наличии текущей активности (критерий B на последнем осмотре) статус классифицировался как персистирующий, при её отсутствии — как контролируемый. Критерий C рассматривался как описательный слой. Распространённость при более строгих операционализациях (A и B и C) приведена в качестве анализа чувствительности.
Для каждого пациента текст осмотра (для когорты 1 — все доступные записи) вместе с регистровой цепочкой препаратов передавался БЯМ с инструкцией, воспроизводящей операциональные определения, приведённые выше. Модель возвращала структурированный ответ фиксированной схемы: для каждого критерия и подпункта — значение (да/нет/недостаточно данных), перечень неудачных классов препаратов с исходом каждого назначения, значения индексов активности, дозу глюкокортикоидов, найденные системные проявления, ответы по 25 пунктам чек-листа и обязательную дословную цитату из текста, обосновывающую каждое положительное решение. Ответы, не соответствующие схеме или не содержащие цитат для положительных решений, отклонялись и запрашивались повторно.
Использовались две модели общего назначения одного семейства (GPT-5.6 Luna и GPT-5.6 Terra; OpenAI) [уточнить формулировку/версии для публикации]. Первой, менее ресурсоёмкой, моделью обрабатывались все пациенты; второй — пациенты с пограничными или противоречивыми результатами (расхождение текстового и регистрового критерия A, положительный критерий A при отсутствии индексов активности, ошибки схемы): 398 из 680 в когорте 1 и 834 из 2068 в когорте 2. При расхождении итоговым принимался результат второй модели. Извлечение выполнялось без обучения на размеченных данных (zero-shot); инструкции были откалиброваны на 80 картах, ранее вручную оценённых клиническим руководителем исследования в пилотном этапе, и после калибровки не изменялись. Обработка всей когорты заняла менее суток.
Для валидации была сформирована стратифицированная случайная выборка из 200 пациентов (фиксированное зерно генератора): по 100 из каждой когорты; внутри когорты 1 — 35 персистирующих, 25 контролируемых и 40 не-D2T по результату модели, внутри когорты 2 — 25, 25 и 50 соответственно. Порядок карт был перемешан, страта и результат модели разметчику не показывались. Четыре ревматолога (авторы АИЗ, [инициалы]) независимо разметили по 50 карт каждый в специально разработанном веб-интерфейсе, в котором были доступны текст осмотра и деперсонифицированная регистровая выписка (последовательность препаратов, даты, причины отмены). Форма разметки повторяла структуру извлечения: критерий A с перечнем неудачных классов, подпункты B1–B4, свободная оценка C, чек-лист из 25 пунктов, итоговый статус (персистирующий D2T / контролируемый D2T / не D2T), оценка полноты документации и свободный комментарий; для каждого признака допускался ответ «нельзя определить по документам». На время разметки доступ разметчиков к результатам модели был технически заблокирован. Перекрытие карт между разметчиками не предусматривалось.
Оценка эксперта принималась за референс. Для каждого бинарного признака и итоговой классификации D2T рассчитывались доля согласия, чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результата с 95 % доверительными интервалами (метод Вильсона) и κ Коэна; для трёхклассного статуса — доля согласия и κ. Пары с ответом «нельзя определить» исключались из расчёта соответствующего признака. Интерпретация κ дана по Landis и Koch [21]. Все карты с расхождением по итоговому статусу были затем адъюдицированы ведущим ревматологом (АИЗ) в отдельном интерфейсе, где рядом отображались оценка системы с цитатами и ответы эксперта; по каждой карте выносился вердикт (права система / прав эксперт / иной статус) и кодировалась причина расхождения (ошибка разметки, ошибка чтения текста, диагноз не РА, два препарата одного класса, активность на фоне перерыва в терапии, короткий курс, препарат клинического исследования, недостаточно данных). Метрики рассчитаны дважды: относительно исходной экспертной оценки и относительно адъюдицированного статуса.
Для оценки того, насколько статус D2T отражён в документации, тексты осмотров всех пациентов, соответствовавших критериям, были проверены регулярными выражениями на упоминания терминов «D2T», «difficult-to-treat», «рефрактерн-», «трудно поддающ-/курабельн-/контролируем-», «резистентн- к терапии», «торпидн-»; все совпадения проверялись вручную.
Непрерывные показатели представлены медианой и межквартильным размахом, категориальные — абсолютными и относительными частотами. Распространённость приведена с 95 % ДИ по методу Вильсона. Сравнения между центрами и диагностическими группами носят описательный характер. Анализ выполнен в Python 3.12 (pandas, statsmodels).
Исследование выполнено на деперсонифицированных ретроспективных данных в рамках организационно-методической работы главного внештатного специалиста-ревматолога Департамента здравоохранения г. Москвы. [Заключение локального этического комитета: номер и дата — уточнить; без него англоязычный журнал рукопись не примет.]
В анализ включены 2748 пациентов (рис. 1): медиана возраста на 31.12.2024 — 60 лет [МКР 43–68], женщин — 2216 (80,6 %). Серопозитивный РА (M05) был кодирован у 2017 (73,4 %), серонегативный (M06.0) — у 261 (9,5 %), ювенильный артрит (M08) — у 416 (15,1 %), болезнь Стилла взрослых (M06.1) — у 50 (1,8 %). Наиболее частыми препаратами 2024 г. были этанерцепт (571), ритуксимаб (420), олокизумаб (332), тофацитиниб (255), левилимаб (253), адалимумаб (228), абатацепт (227) и барицитиниб (213). Среди 1 100 задокументированных отмен ГИБП/тсБПВП причиной в 478 (43 %) была неэффективность, в 278 (25 %) — нежелательное явление, в 177 (16 %) причина не была установлена, в 51 — ремиссия, в 40 — смерть, в 28 — онкологическое заболевание, в 37 — технические или административные причины. Характеристика пациентов по статусу D2T приведена в таблице 2.
Критерию A соответствовали 364 пациента — 13,2 % (95 % ДИ 12,0–14,6). У 196 из них (7,1 %; 6,2–8,2) на последнем осмотре сохранялась активность заболевания (персистирующий D2T), у 168 (6,1 %; 5,3–7,1) активности не было (контролируемый D2T). Доля D2T была сходной в трёх центрах (13,4 %, 12,2 % и 14,1 %) и в диагностических группах: 13,4 % при M05, 13,8 % при M06.0, 11,8 % при M08 и 16,0 % при M06.1; после исключения пациентов с кодами M08 и M06.1 распространённость составила 307/2282 — 13,5 % (12,1–14,9). Между когортами различие было выраженным: 264/680 (38,8 %) в когорте 1, сформированной из пациентов с множественными записями и длительным наблюдением, и 100/2068 (4,8 %) в когорте 2 (табл. 3).
Компоненты критерия B на последнем осмотре были выявлены у 1169 пациентов (42,5 %): активность по индексам — у 808 (29,4 %), текущие системные проявления — у 508 (18,5 %), глюкокортикоиды ≥ 7,5 мг/сут — у 109 (4,0 %), рентгенологическое прогрессирование — у 67 (2,4 %). Среди пациентов D2T хотя бы один пункт чек-листа критерия C присутствовал у 348 (96 %; медиана 4 пункта), тогда как свободная оценка «проблемного ведения» была положительной у 171 (47 %). При более строгих операционализациях распространённость снижалась до 193 (7,0 %) при требовании A и B и хотя бы одного пункта чек-листа и до 127 (4,6 %) при требовании A и B и положительной свободной оценки (табл. 3). В когорте 2 согласие текстового и регистрового критерия A составило 97,3 % (κ = 0,75): текст давал 47 положительных заключений при отрицательном регистре и 9 отрицательных при положительном.
Все 200 карт были размечены полностью; медианное время разметки одной карты — 3,0–5,6 мин у разных экспертов. Полноту документации эксперты оценили как хорошую в 135 картах, частичную в 45 и низкую в 8. Показатели согласия приведены в таблице 4 и на рисунке 2. По итоговой классификации D2T согласие составило 82,5 %, чувствительность — 93,1 % (95 % ДИ 85,8–96,8), специфичность — 74,3 % (65,6–81,5), κ = 0,65; по трёхклассному статусу — 77,0 %, κ = 0,63. Модель пропустила 6 из 87 пациентов, признанных экспертами D2T, и дала 29 избыточных положительных заключений.
Согласие существенно зависело от источника данных критерия A: в когорте 2, где A рассчитывался по регистру, κ для A составил 0,90 (чувствительность 100 %, специфичность 90,9 %), для итоговой классификации — 0,78; в когорте 1, где A извлекался из текста, — 0,55 и 0,53 соответственно. Среди подпунктов критерия B наилучшее согласие показала активность по индексам (κ = 0,87), приемлемое — системные проявления (κ = 0,70) и глюкокортикоиды (κ = 0,65 при 9 положительных ответах экспертов). Рентгенологическое прогрессирование эксперты смогли оценить лишь в 93 картах; из 22 положительных ответов модель воспроизвела 3 (κ = 0,13). Свободная оценка критерия C не воспроизводилась (κ = 0,16): эксперты считали ведение проблемным в 89 картах, модель — в 56, причём в разных случаях; чек-лист при пороге ≥ 1 пункта был положителен у 93 % карт по версии модели и у 80 % по версии экспертов (κ = 0,28). Между экспертами κ по итоговой классификации варьировал от 0,47 до 0,76.
Адъюдикации подлежали 46 карт: 35 с расхождением по факту D2T и 11 — только по статусу (персистирующий или контролируемый). Вердикт подтвердил оценку эксперта в 26 картах, оценку системы — в 17 (в том числе в 4 картах первоначальный вердикт в пользу эксперта был пересмотрен после сверки с дефиницией EULAR, которая оперирует препаратами, а не классами), в 3 был назначен иной статус; в 10 картах ведущий ревматолог признал ошибку разметки. Относительно адъюдицированного статуса согласие по итоговой классификации D2T составило 89,0 %, чувствительность — 96,8 % (95 % ДИ 91,0–98,9), специфичность — 82,1 % (73,7–88,2), κ = 0,78; по трёхклассному статусу — 85,5 %, κ = 0,77; в когорте 2 κ = 0,88 (чувствительность 100 %, специфичность 89,3 %), в когорте 1 — 0,68; по экспертам κ 0,65–0,84 (табл. 4, рис. 2).
Из 29 избыточных положительных заключений 22 были обусловлены расхождением по критерию A: модель насчитывала два неудачных класса, эксперт — один или ни одного. В 11 из них спорный препарат упоминался только в анамнезе и отсутствовал в регистровой цепочке (назначения до включения в регистр, препараты клинических исследований, курсы длительностью один месяц или одно введение); в 17 модель трактовала описанную в тексте смену препарата как неэффективность, с чем эксперт не соглашался; в 4 спорный класс был отменён по нежелательному явлению после короткого курса. Предположение о том, что эксперты систематически не засчитывают отмену по нежелательному явлению, не подтвердилось: среди согласованных положительных заключений по A эксперты засчитали класс, отменённый исключительно по нежелательному явлению, в 42 из 85 случаев. Оставшиеся 7 расхождений возникли при согласии по критерию A: в 5 картах эксперт указал на вероятную ошибочность диагноза РА (псориатический артрит, болезнь Стилла), в 2 — на немедицинский характер смены препарата или сомнительность его неэффективности. В целом эксперты отметили несоответствие диагноза РА в 8 из 200 карт (4 %). Из 6 пропущенных моделью случаев в 4 неудачный класс был указан в тексте и в регистре, но не был засчитан моделью; в 2 эксперт признал D2T при одном неудачном классе по собственному перечню.
После адъюдикации осталось 19 избыточных и 3 пропущенных заключения. Среди избыточных 6 были связаны с иным диагнозом, чем РА (псориатический артрит, болезнь Стилла, спондилоартрит, смена препарата по показанию болезни Крона) при формально выполненном критерии A; 3 — с ошибками чтения текста (биоаналог адалимумаба отнесён к ингибиторам ИЛ-6; пропущен цертолизумаб; неподтверждённый синдром Шегрена); 2 — с активностью на фоне перерыва в терапии; по одному — с коротким курсом и препаратом клинического исследования. Среди 11 расхождений только по статусу 6 касались изолированного ревматоидного узелка, который система засчитала как текущее системное проявление (подпункт B2) при отсутствии суставной активности; ведущий ревматолог в этих случаях классифицировал статус как контролируемый с пометкой «формально система права»; это стало основанием для уточнения правила B2, применённого затем ко всей когорте (см. «Обсуждение»).
Среди 364 пациентов, соответствовавших критериям D2T, явное указание на труднолечимое или рефрактерное течение содержалось в записях осмотров у 2 (0,5 %; 95 % ДИ 0,2–2,0): в одном случае — «включена в группу наблюдения D2TRA», в другом — «рефрактерность к терапии на фоне побочных эффектов». Ещё два формальных совпадения относились к не связанным с РА контекстам.
В популяционном регистре пациентов, получающих ГИБП/тсБПВП в крупном городе, критериям D2T РА соответствовали 13,2 % пациентов; у 46 % из них на момент оценки заболевание контролировалось. Применение БЯМ с обязательным цитатным обоснованием позволило оценить полную дефиницию EULAR у всех 2748 пациентов, а слепая валидация четырьмя ревматологами показала существенное согласие по итоговой классификации (κ 0,65) и почти полное — по критериям, опирающимся на структурированные данные. При этом статус D2T был явно зафиксирован в документации лишь у двух пациентов из 364.
Полученная распространённость находится в середине диапазона, описанного в литературе: 5,7–6,4 % в японских когортах [9–11], около 6–10 % в европейских клинических когортах [7, 8, 12, 13], 15–20 % среди пациентов регистров биологической терапии по упрощённой «биологически рефрактерной» дефиниции [6, 7]. Прямое сопоставление затруднено различиями в знаменателе (все пациенты с РА или только получающие ГИБП/тсБПВП) и в операционализации критериев. Наши данные наглядно демонстрируют второй источник вариабельности: на одной и той же когорте распространённость изменяется от 5,0 до 13,2 % в зависимости от того, требуется ли текущая активность и как трактуется критерий C. Мы полагаем, что для регистровых исследований целесообразно разделять две сущности — биологическую рефрактерность (критерий A), которая является устойчивой характеристикой анамнеза и надёжно восстанавливается из данных о назначениях, и текущее состояние (персистирующая или контролируемая активность), которое меняется во времени. Разделение D2T на персистирующий и контролируемый статусы согласуется с представлением о D2T как о состоянии, а не о пожизненной метке [5, 8, 13].
Адъюдикация показала, что более трети исходных расхождений (17 из 46, а с учётом карт с иным диагнозом — 23) не являлись ошибками системы, и выявила два вопроса операционализации. Во-первых, изолированный ревматоидный узелок без признаков воспалительной активности система засчитывала как текущее системное проявление; по решению ведущего ревматолога стабильные и анамнестические узелки были исключены из подпункта B2, тогда как новые или активные узелки, синдром Шегрена и прочие внесуставные проявления учитываются. Применение этого правила ко всей когорте перевело 29 пациентов из персистирующего статуса в контролируемый (до уточнения 225/139, после — 196/168); у 4 пациентов с узелками лёгких без указаний на их активность статус классифицирован как контролируемый. Во-вторых, в 4 картах эксперт первоначально не засчитал класс как неудачный, поскольку пациент в настоящее время отвечал на другой препарат того же класса; при адъюдикации это решение было пересмотрено в пользу дефиниции EULAR. Если бы применялось альтернативное правило («класс с текущим эффективным препаратом не считается неудачным»), критерий A перестал бы выполняться у 67 из 364 пациентов, а распространённость снизилась бы с 13,2 до 10,8 %, что иллюстрирует чувствительность оценки к формулировке правила.
Валидация выявила чёткую иерархию надёжности критериев. Критерий A по регистровой цепочке с кодированными причинами отмены воспроизводился почти полностью (κ 0,90), тогда как извлечение того же критерия из свободного текста анамнеза давало лишь умеренное согласие (κ 0,55). Разбор расхождений показал, что источником большинства из них были не ошибки чтения, а различия в том, какие эпизоды терапии считать «неудачей»: препараты, назначенные до включения в регистр или в рамках клинических исследований, курсы продолжительностью в одно введение, смена препарата по сочетанию клинических и организационных причин. Эти ситуации не разрешаются дефиницией EULAR и требуют явных правил. Среди подпунктов критерия B индексная активность воспроизводилась надёжно (κ 0,87), системные проявления — приемлемо, а рентгенологическое прогрессирование по тексту последнего осмотра оценить практически невозможно — ни модели, ни экспертам, что отражает отсутствие в рутинной практике формализованной оценки рентгенологической динамики. Наконец, свободная оценка критерия C оказалась невоспроизводимой между моделью и экспертами (κ 0,16) и, судя по разбросу между экспертами, — между самими экспертами; структурированный чек-лист при пороге в один пункт был положителен у подавляющего большинства пациентов вне зависимости от статуса D2T и потому не обладал дискриминирующей способностью. Это эмпирически подтверждает высказывавшиеся ранее опасения относительно субъективности критерия C [3, 22, 23] и указывает на необходимость его операциональной спецификации, если дефиниция предназначается для эпидемиологических и регистровых исследований.
Факт, что явное упоминание D2T или рефрактерного течения присутствовало в документации лишь у 0,5 % пациентов, соответствующих критериям, заслуживает отдельного внимания. Речь не идёт о недиагностированном заболевании: диагноз РА и история терапии у этих пациентов задокументированы. Речь о нераспознанном или незафиксированном статусе, который, согласно рекомендациям EULAR [2], должен запускать пересмотр диагностической концепции, оценку приверженности, коморбидности и целесообразности дальнейшей эскалации. Автоматизированный скрининг регистра с выдачей перечня пациентов и цитат-обоснований может служить инструментом для такого целевого пересмотра; при чувствительности 93 % и специфичности 74 % в обогащённой выборке его следует рассматривать как инструмент отбора для экспертной верификации, а не как окончательную классификацию.
Отдельным результатом является выявление в регистре РА пациентов с иными нозологиями: эксперты усомнились в диагнозе РА в 4 % валидационных карт, а по кодам МКБ-10 15 % пациентов регистра составляют ювенильные артриты. Распространённость D2T в этих группах не отличалась от основной, однако для клинических выводов о D2T РА целесообразно ограничивать когорту кодами M05 и M06.0, что не изменило нашу оценку (13,5 %).
Сильными сторонами исследования являются популяционный характер регистра, охватывающего всех пациентов города на ГИБП/тсБПВП за счёт централизованного обеспечения; заранее зафиксированные операциональные определения; полная прозрачность решений модели через дословные цитаты; слепая валидация на уровне отдельных критериев с участием четырёх экспертов; воспроизводимость подхода для других регистров. Ограничения: ретроспективный дизайн и один регион; оценка активности по последнему осмотру, что не позволяет судить о её устойчивости; неполнота документации (индексы активности зафиксированы не у всех пациентов, рентгенологическая динамика — редко); различие источников критерия A между когортами 1 и 2, отражающее эволюцию регистра, что потребовало раздельного анализа; отсутствие перекрытия карт между экспертами, из-за чего межэкспертная согласованность оценена лишь косвенно; обогащение валидационной выборки пациентами D2T, вследствие чего прогностические ценности не переносимы на популяцию; использование коммерческих моделей, версии которых могут изменяться, — что частично компенсируется публикацией инструкций и схемы вывода в дополнительных материалах. Адъюдикацию выполнял один ведущий ревматолог, участвовавший также в разметке и в формулировании операциональных определений, что могло сместить вердикты в пользу согласованных правил.
В городском регистре ГИБП/тсБПВП каждый восьмой пациент соответствует критериям D2T РА, и этот статус практически не отражён в документации. Большие языковые модели с цитатным обоснованием позволяют применить полную дефиницию EULAR к регистру целиком и воспроизводят слепую экспертную оценку с существенным согласием. Надёжность критериев неоднородна: критерий A по кодированным данным о терапии и индексная активность воспроизводятся почти полностью, тогда как субъективный критерий C и рентгенологическое прогрессирование по тексту не воспроизводятся. Для использования дефиниции D2T в регистрах необходима её операциональная спецификация; предложенный подход может служить основой для автоматизированного выявления пациентов, нуждающихся в экспертном пересмотре терапии.
[Уточнить.] Концепция и клиническое руководство — АИЗ; операционализация критериев — АИЗ, ЯП; разработка конвейера извлечения и веб-интерфейса валидации, статистический анализ — ЯП; слепая разметка — АИЗ, [инициалы трёх экспертов]; подготовка рукописи — ЯП, АИЗ; все авторы одобрили финальную версию.
[Уточнить. Источники финансирования и конфликт интересов.]
Индивидуальные данные пациентов не могут быть переданы третьим лицам. Инструкции для модели, схема структурированного вывода, формы валидации и адъюдикации и параметры запуска опубликованы в дополнительных материалах; агрегированные таблицы доступны по запросу у авторов.
| Критерий EULAR 2021 | Операциональное определение в исследовании | Источник данных |
|---|---|---|
| A. Неудача ≥ 2 ГИБП/тсБПВП с разными механизмами действия после неэффективности сБПВП | Отмена по неэффективности или нежелательному явлению ≥ 2 препаратов из разных классов (иФНО, иИЛ-6, иJAK, анти-CD20, ко-стимуляция, иИЛ-1); отмены по ремиссии, беременности, онкологии, смерти, техническим/административным причинам и с неустановленной причиной не учитываются | Когорта 2: регистр (детерминированно). Когорта 1: текст анамнеза (БЯМ) |
| B. Признаки активного/прогрессирующего заболевания (≥ 1 из 4) | B1: DAS28-СОЭ > 3,2 / CDAI > 10 / SDAI > 11. B2: текущие системные проявления (11 категорий). B3: невозможность снижения ГК < 7,5 мг/сут. B4: рентгенологическое прогрессирование. Оценка по последнему осмотру | Текст осмотра (БЯМ), с цитатой |
| C. Ведение воспринимается как проблемное | Свободная оценка по совокупности текста и структурированный чек-лист: 8 пунктов «пациент» + 17 пунктов «врач» (порог ≥ 1); описательный слой | Текст осмотра (БЯМ), с цитатой |
| Итоговый статус | D2T = A. Персистирующий D2T = A и B; контролируемый D2T = A и не B. Анализ чувствительности: A и B и C (свободная); A и B и C (чек-лист ≥ 1) | — |
ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; тсБПВП/сБПВП — таргетные/обычные синтетические базисные противовоспалительные препараты; ГК — глюкокортикоиды; БЯМ — большая языковая модель.
| Показатель | Персистирующий D2T (n = 196) | Контролируемый D2T (n = 168) | Не D2T (n = 2384) | Всего (n = 2748) |
|---|---|---|---|---|
| Женщины, n (%) | 169 (86) | 141 (84) | 1906 (80) | 2216 (81) |
| Серопозитивный РА (M05), n (%) | 148 (76) | 123 (73) | 1746 (73) | 2017 (73) |
| DAS28 при наличии, медиана [МКР] | 4,1 [3,4–4,9] | 2,5 [1,8–2,9] | 2,6 [1,8–3,3] | 2,6 [1,9–3,4] |
| B1 — активность по индексам, n (%) | 150 (77) | 0 (0) | 658 (28) | 808 (29) |
| B2 — текущие системные проявления, n (%) | 76 (39) | 0 (0) | 432 (18) | 508 (18) |
| ревматоидные узелки (активные) | 15 (8) | 0 (0) | 80 (3) | 95 (3) |
| синдром Шегрена | 46 (23) | 0 (0) | 262 (11) | 308 (11) |
| интерстициальное заболевание лёгких | 13 (7) | 0 (0) | 92 (4) | 105 (4) |
| нейропатия | 15 (8) | 0 (0) | 56 (2) | 71 (3) |
| поражение глаз | 14 (7) | 0 (0) | 75 (3) | 89 (3) |
| B3 — ГК ≥ 7,5 мг/сут, n (%) | 34 (17) | 0 (0) | 75 (3) | 109 (4) |
| B4 — рентгенологическое прогрессирование, n (%) | 16 (8) | 0 (0) | 51 (2) | 67 (2) |
| C — «проблемное ведение», свободная оценка, n (%) | 127 (65) | 44 (26) | 356 (15) | 527 (19) |
| C — чек-лист ≥ 1 пункта, n (%) | 193 (98) | 155 (92) | 2031 (85) | 2379 (87) |
| C — число пунктов чек-листа, медиана [МКР] | 5 [3–7] | 3 [2–5] | 3 [1–5] | 3 [1–5] |
Возраст всей когорты на 31.12.2024 — 60 лет [43–68]; данные о поле отсутствовали у 66 пациентов. Показатели B и C — по последнему осмотру; B2 — с учётом правила по узелкам (стабильные узелки не учитываются; строка «узелки» — активные узелки или узелки в сочетании с другими проявлениями). У контролируемых D2T компоненты B равны нулю по определению статуса. [Добавить возраст по группам, число линий терапии из регистра.]
| Определение / подгруппа | n | D2T, n | %, (95 % ДИ) |
|---|---|---|---|
| Основное определение (критерий A) | 2748 | 364 | 13,2 (12,0–14,6) |
| персистирующий (A и B) | 2748 | 196 | 7,1 (6,2–8,2) |
| контролируемый (A и не B) | 2748 | 168 | 6,1 (5,3–7,1) |
| A и B и C (чек-лист ≥ 1) | 2748 | 193 | 7,0 (6,1–8,0) |
| A и B и C (свободная оценка) | 2748 | 127 | 4,6 (3,9–5,5) |
| Когорта 1 (многократные записи, 2022–2025; A по тексту) | 680 | 264 | 38,8 (35,2–42,5) |
| Когорта 2 (последний осмотр 2024; A по регистру) | 2068 | 100 | 4,8 (4,0–5,8) |
| ГКБ № 52 | 988 | 132 | 13,4 (11,4–15,6) |
| ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова | 813 | 99 | 12,2 (10,1–14,6) |
| МКНЦ им. А.С. Логинова | 881 | 124 | 14,1 (11,9–16,5) |
| M05 серопозитивный РА | 2017 | 271 | 13,4 (12,0–15,0) |
| M06.0 серонегативный РА | 261 | 36 | 13,8 (10,1–18,5) |
| M08 ювенильный артрит | 416 | 49 | 11,8 (9,0–15,2) |
| M06.1 болезнь Стилла взрослых | 50 | 8 | 16,0 (8,3–28,5) |
| Только M05 + M06.0 | 2282 | 307 | 13,5 (12,1–14,9) |
ДИ для операционализаций A и B и C рассчитаны по методу Вильсона. Центр наблюдения не указан у 66 пациентов.
| Критерий | n | Согласие, % | Чувств., % | Специф., % | ПЦПР, % | ПЦОР, % | κ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A — неудача ≥ 2 классов | 195 | 86,2 | 94,4 | 79,0 | 79,4 | 94,3 | 0,73 |
| когорта 2 (по регистру) | 99 | 94,9 | 100 | 90,9 | — | — | 0,90 |
| когорта 1 (по тексту) | 96 | 77,1 | 89,1 | 66,0 | — | — | 0,55 |
| B1 — активность по индексам | 192 | 93,8 | 88,9 | 96,7 | 94,1 | 93,5 | 0,87 |
| B2 — системные проявления | 193 | 87,6 | 86,3 | 88,0 | 72,1 | 94,7 | 0,70 |
| B3 — ГК ≥ 7,5 мг/сут | 197 | 95,9 | 88,9 | 96,3 | 53,3 | 99,5 | 0,65 |
| B4 — рентгенологическое прогрессирование | 93 | 76,3 | 13,6 | 95,8 | 50,0 | 78,2 | 0,13 |
| B — любой из B1–B4 | 141 | 86,5 | 87,6 | 83,3 | 93,9 | 69,8 | 0,67 |
| C — свободная оценка | 195 | 59,5 | 37,1 | 78,3 | 58,9 | 59,7 | 0,16 |
| C — чек-лист ≥ 1 пункта | 200 | 82,0 | 96,9 | 24,4 | 83,2 | 66,7 | 0,28 |
| D2T — итоговая классификация | 200 | 82,5 | 93,1 | 74,3 | 73,6 | 93,3 | 0,65 |
| Статус (3 класса) | 200 | 77,0 | — | — | — | — | 0,63 |
| D2T — после адъюдикации | 200 | 89,0 | 96,8 | 82,1 | 82,7 | 96,7 | 0,78 |
| когорта 2 (по регистру) | 100 | 94,0 | 100 | 89,3 | — | — | 0,88 |
| когорта 1 (по тексту) | 100 | 84,0 | 94,0 | 74,0 | — | — | 0,68 |
| Статус (3 класса) — после адъюдикации | 200 | 85,5 | — | — | — | — | 0,77 |
n — число карт с определённым ответом эксперта по признаку. ПЦПР/ПЦОР — прогностическая ценность положительного/отрицательного результата; из-за обогащения выборки пациентами D2T (50 %) не переносимы на популяцию. Согласие по итоговой классификации по экспертам: κ 0,64; 0,76; 0,47; 0,75 до адъюдикации и 0,80; 0,84; 0,65; 0,83 после. Адъюдикация: 46 расхождений, вердикт «прав эксперт» 26, «права система» 17, иной статус 3.