Парацетамол + ибупрофен у детей с лихорадкой и острой болью

Обоснование. Лихорадка и острая боль на фоне респираторных инфекций — самая частая причина применения жаропонижающих у детей. Парацетамол и ибупрофен обладают разными механизмами действия, и их совместное применение широко распространено, однако доказательная база по фиксированной комбинации (ФК) в педиатрии фрагментарна, а боль как самостоятельный исход систематически недооценена предшествующими обзорами.

Цель. Оценить эффективность и безопасность комбинации парацетамола и ибупрофена в сравнении с монотерапией каждым компонентом и плацебо у детей 3–18 лет с лихорадкой и/или острым болевым синдромом (вопрос 1) и отдельно охарактеризовать доказательную базу фиксированной комбинации как лекарственной формы (вопрос 2).

Методы. Систематический поиск в PubMed (три потока: педиатрическая комбинированная терапия; ФК во всех возрастах; безопасность) и eLibrary.ru (русскоязычный поток). Двойной независимый скрининг и двойное независимое извлечение данных с разрешением расхождений и сверкой всех критических значений с первоисточниками. Метаанализ случайных эффектов (REML с поправкой Кнаппа–Хартунга; DerSimonian–Laird как анализ чувствительности), заранее оговорённые подгруппы (популяция, режим приёма, доля респираторных инфекций, условия оказания помощи, ослепление), апостериорный анализ чувствительности по длительности курса (≤ 7 суток), воронковые графики и тест Эггера при k ≥ 10, оценка риска систематической ошибки по RoB 2 отдельно для исходов лихорадки, боли и безопасности.

Результаты. Из 611 записей (PubMed 474, eLibrary 137) в синтез включено 37 исследований: 31 в количественный (20 пулов) и 6 в структурированный нарративный. У детей двойная терапия (одномоментная комбинация либо чередование) увеличивала шансы нормализации температуры к 6 часам в сравнении с ибупрофеном: ОШ 6,04 [95% ДИ 2,06; 17,70], p = 0,013, k = 4, I² = 0%. Комбинация значимо снижала потребность в препарате «спасения» против ибупрофена (ОШ 0,47 [0,30; 0,75]), парацетамола (ОШ 0,39 [0,20; 0,75]) и плацебо (ОШ 0,24 [0,13; 0,44]); эффект получен преимущественно во взрослых исследованиях ФК при острой боли, в педиатрических подгруппах направление сохранялось без статистической значимости. По боли объединённые оценки не выявили различий между комбинацией и монокомпонентами (SMD −0,09…+0,01) при высокой гетерогенности (I² 94–95%). Частота любых и желудочно-кишечных нежелательных явлений не различалась между комбинацией и монокомпонентами; серьёзные нежелательные явления были реже на комбинации против ибупрофена (ОШ 0,70 [0,51; 0,97], p = 0,034), однако этот сигнал не был устойчив к поправке на возможное публикационное смещение. Отмена терапии из-за нежелательных явлений была чаще на комбинации против ибупрофена (ОШ 1,52 [1,15; 2,00]) — на 68% за счёт одного взрослого исследования 13-недельного приёма при остеоартрозе; в педиатрической подгруппе эффект отсутствовал (ОШ 1,00, k = 2), а при ограничении анализа короткими курсами (≤ 7 суток) различие исчезало (ОШ 1,10 [0,72; 1,67]).

Выводы. У детей 3–18 лет комбинация парацетамола и ибупрофена превосходит монотерапию ибупрофеном по скорости купирования лихорадки при сопоставимой краткосрочной переносимости. Данные по фиксированной комбинации у детей при лихорадке ограничены наблюдательными российскими исследованиями (~500 детей) и переносятся с взрослых и фармакокинетических данных косвенно; этот перенос сформулирован в обзоре явно и опирается на три независимые линии доказательств. Дозовое соотношение Ибуклина Юниор (ибупрофен : парацетамол = 0,80) находится внутри диапазона соотношений, испытанных в педиатрических исследованиях свободной комбинации (0,33–1,0).

Лихорадка — самый частый повод обращения к педиатру, а острые респираторные инфекции — её ведущая причина у детей дошкольного и школьного возраста. Родительская «лихорадкофобия» и реальный дискомфорт ребёнка (боль в горле, ухе, мышцах, головная боль) делают выбор жаропонижающей и обезболивающей тактики ежедневной клинической задачей. Два препарата составляют основу этой тактики во всех международных рекомендациях: парацетамол и ибупрофен. Они различаются точками приложения — преимущественно центральное ингибирование циклооксигеназы у парацетамола против периферического и центрального ингибирования у ибупрофена, — что создаёт фармакологическое обоснование для совместного применения.

Вопрос «давать ли оба препарата» изучается давно. Сетевой метаанализ, опубликованный в Pediatrics в 2024 г. (31 РКИ, 5009 детей; [1]), показал преимущество комбинированной и чередующейся терапии над монотерапией парацетамолом по купированию лихорадки. Однако два содержательных вопроса остались вне рамок этой и других предшествующих работ (Front Pediatr 2019 [2]; Cochrane 2023 [3]; Br J Clin Pharmacol 2025 [4]):

1. Боль и дискомфорт как ко-первичный исход. При респираторной инфекции у ребёнка боль в горле и ухе клинически весомее десятых долей градуса; обзор 2025 г., посвящённый дискомфорту при лихорадке, нашёл лишь 8 исследований и не смог их объединить.
2. Фиксированная комбинация как лекарственная форма. Ни один опубликованный обзор не отделяет доказательства по фиксированной комбинации (одна таблетка/суспензия с двумя действующими веществами) от доказательств по свободному совместному приёму и не анализирует переносимость дозовых соотношений. Настоящий обзор закрывает оба пробела. Дополнительно выполнен систематический русскоязычный поток поиска (eLibrary.ru/РИНЦ), поскольку клинические данные по препарату Ибуклин Юниор — единственной зарегистрированной в России детской фиксированной комбинации ибупрофена и парацетамола — опубликованы преимущественно в русскоязычных журналах и не индексируются в PubMed.

2.1. Дизайн и вопросы обзора

Систематический обзор и метаанализ выполнен и описан по PRISMA 2020. Протокол со всеми аналитическими решениями зафиксирован до начала извлечения данных. Обзор отвечает на два связанных вопроса с разными популяциями — это отражает реальную структуру доказательной базы, в которой педиатрические РКИ фиксированной комбинации при лихорадке отсутствуют.

Вопрос 1 (основной). У детей 3–18 лет с лихорадкой и/или острым болевым синдромом — превосходит ли совместное применение парацетамола и ибупрофена (одномоментная комбинация, в том числе фиксированная, либо чередование) монотерапию каждым компонентом или плацебо по купированию лихорадки, боли, потребности в препарате «спасения» и переносимости? Дизайны: РКИ; для безопасности дополнительно проспективные когортные исследования.

Вопрос 2 (раздел о фиксированной комбинации). Какова доказательная база фиксированной комбинации ибупрофен + парацетамол как лекарственной формы (любой возраст): эффективность, безопасность, фармакокинетическая сопоставимость со свободной комбинацией, дозовые соотношения? Ответ на вопрос 2 переносится на детей как косвенное доказательство, и это обозначается явно в каждом утверждении.

Популяция вопроса 1 сформулирована как «дети 3–18 лет с лихорадкой и острой болью». Респираторная инфекция — ведущий клинический контекст и предмет подгруппового анализа, но не критерий отбора: из 14 педиатрических исследований, дающих данные в пулы, долю респираторных инфекций сообщают 7, порог ≥ 70% проходит одно; классические испытания жаропонижающих набирали «лихорадящих детей» без разбивки по этиологии, и признак, который невозможно единообразно измерить, не может служить критерием включения. Доля респираторных инфекций (rti_percent) извлекалась как характеристика исследования и использовалась в подгрупповом анализе. Формулировка популяции и перевод респираторной этиологии в описательную характеристику согласованы с инициатором обзора (решение зафиксировано 10.08.2026).

2.2. Критерии включения

Включались РКИ у детей 3–18 лет (или со смешанным возрастом при выделении педиатрических данных), сравнивающие совместное применение парацетамола и ибупрофена с монотерапией одним из компонентов, плацебо или чередующимся режимом, при лихорадке и/или острой боли; любой пероральный путь введения; фиксированная и свободная комбинация. Чередующийся режим анализировался как отдельный компаратор: фиксированную комбинацию физически невозможно чередовать, поэтому чередование — конкурирующая стратегия, а не вариант той же интервенции. Для объединённого узла «двойная терапия» (одномоментная комбинация ∪ чередование) режим приёма был заранее оговорённой подгруппой — этот узел соответствует построению сетевого метаанализа Pediatrics 2024 [1] и обеспечивает сопоставимость с ним.

Исключались: новорождённые и недоношенные (в т.ч. литература по открытому артериальному протоку), послеоперационная боль вне ЛОР-области (такие исследования допускались только в раздел о фиксированной комбинации), лихорадка неинфекционного, поствакцинального, онкологического или ревматологического генеза, ретроспективные дизайны (кроме раздела безопасности).

2.3. Поиск

Четыре потока поиска. В PubMed — три стратегии: A (педиатрический корпус комбинированной/чередующейся терапии, 391 запись), B (фиксированная комбинация, все возрасты, 73), C (безопасность при респираторных инфекциях, 53); суммарно 474 уникальные записи. Полные поисковые стратегии обоих ресурсов приведены в Приложении 1. Валидация стратегии выполнена аблацией по 9 опорным исследованиям: последовательное добавление блоков запроса сохраняло 9/9 опорных работ вплоть до фильтра РКИ (147 записей), тогда как ограничение поисковой строки респираторными инфекциями оставляло 9 записей и 1/9 опорных — поэтому признак респираторной инфекции применялся на этапах скрининга и извлечения, но не в поисковой строке. Четвёртый поток — eLibrary.ru (12 запросов по препарату и комбинации, 137 записей) — единственный источник клинических данных по Ибуклину, который не индексируется в PubMed ни в одном написании. Поиск завершён 28.07.2026.

2.4. Скрининг, извлечение, сверка

Скрининг по названиям и аннотациям выполнялся двумя независимыми рецензентами с разрешением расхождений (для русскоязычного потока согласие составило 133/137). Полные тексты получены для 67 из 69 запрошенных записей. Извлечение данных — двойное независимое по структурированной форме (353 поля: дизайн, популяция, группы и дозы, исходы лихорадки/боли/безопасности по временным точкам) с разрешением расхождений; все числовые значения, питающие объединённые оценки (534 из 560 критических значений, 95%), сверены с первоисточниками рецензентом; оставшиеся 26 значений отсутствуют в самих публикациях. Структурный аудит групп (соответствие числителей и знаменателей дозовым группам, схемы «добавление к фоновой терапии») выполнялся отдельной процедурой поверх согласованных значений.

Множественные публикации одного исследования сворачивались в одну строку по четырём признакам (регистрационный номер, акроним, численности групп, первый автор/год): PITCH (3 публикации), ACTRN12615000456550 (2), NCT01420653 (2 — РКИ и объединённый анализ безопасности; в пулы включалось только первичное РКИ).

2.5. Исходы

Ко-первичные: (1) доля детей без лихорадки через 4 и 6 часов после приёма; (2) боль по валидированной шкале на первой оценке после приёма (SMD при разных шкалах; шкала идентифицировалась по фактическому диапазону значений, а не по названию инструмента). Вторичные: температура тела в ближайшей к 4 часам опубликованной точке (сетки временных точек в испытаниях несовместимы, поэтому для каждого исследования бралась ближайшая к 4 ч точка с указанием фактического часа), время без лихорадки, потребность в препарате «спасения», нежелательные явления (любые, желудочно-кишечные, серьёзные), отмена терапии из-за нежелательных явлений.

2.6. Статистический анализ

Модель случайных эффектов: REML с поправкой Кнаппа–Хартунга (первичная), DerSimonian–Laird (чувствительность; также автоматический откат при несходимости REML на пулах с нулевыми событиями). Бинарные исходы — отношение шансов (ОШ), поправка Холдейна–Анскомба только при нулевых ячейках; непрерывные — разность средних (MD) или стандартизованная разность средних (SMD, g Хеджеса); восстановление стандартных ошибок по каскаду Cochrane. Для каждого пула: I², τ², 95% интервал предсказания. Пулы с k < 3 не объединялись и представлены нарративно. Подгруппы: популяция (педиатрическая / взрослая или смешанная — обязательная для каждого значимого результата), режим приёма, фиксированная/свободная комбинация, возрастная полоса, ослепление, условия оказания помощи, доля респираторных инфекций. Публикационное смещение: воронковые графики, тесты Эггера и Бегга при k ≥ 10, при асимметрии — trim-and-fill. Дозовые группы внутри исследований объединялись (вариант «одна доза на исследование» просчитан как чувствительность — выводы не менялись). Дополнительно выполнен апостериорный анализ чувствительности по длительности терапии: из пулов исключались исследования с документированной длительностью курса более 7 суток, поскольку инструкция по применению препарата ограничивает курс 3–5 сутками и длительный приём лежит вне области его применения. Критерий применялся единообразно ко всем пулам по данным о режимах дозирования каждого исследования; единственным исследованием с курсом более 7 суток в количественном синтезе оказалось Doherty 2011 [11] (13 недель). Расчёты — R/metafor; все оценки в тексте воспроизводятся из единого машинного файла результатов.

2.7. Риск систематической ошибки

RoB 2 по пяти доменам, отдельно для трёх групп исходов (лихорадка — 6 РКИ, боль — 19, безопасность — 25). Российские наблюдательные исследования не входили в количественный синтез; их риск смещения охарактеризован по логике ROBINS-I на уровне нарратива (§4.4).

3.1. Отбор исследований

Идентифицировано 611 записей: 474 в PubMed и 137 в eLibrary.ru. На этапе названий/аннотаций исключено 542 (ведущие причины: не РКИ и не проспективное исследование — 341; не то показание — 70; нет комбинированной группы — 57; не та популяция — 29; другой препарат — 39). Запрошено 69 полных текстов, не получено 2; оценено 58 публикаций. После исключения на этапе полного текста (вторичные публикации одного исследования, отсутствие пригодных данных по исходам, нерандомизированный дизайн вне раздела безопасности) в синтез вошли 37 исследований: 31 — в количественный синтез (20 объединённых пулов), 6 — в структурированный нарративный синтез. Блок-схема PRISMA (раздельно по потокам PubMed и eLibrary) — рис. 1.

Из 31 исследования количественного синтеза 14 — педиатрические (возраст ≤ 18 лет) и 17 — взрослые либо смешанные; последние вошли в обзор через поток фиксированной комбинации (вопрос 2) и участвуют в общих пулах безопасности и боли с обязательным подгрупповым разрезом по популяции. Характеристики включённых исследований — таблица 1.

Таблица 1. Исследования количественного синтеза (k = 31: 14 педиатрических, 17 взрослых/смешанных). * RoB 2 — суммарная оценка по наборам исходов: Л — лихорадка, Б — боль, НЯ — безопасность.

3.2. Риск систематической ошибки

Ни одно исследование не получило суммарной оценки «низкий риск» по RoB 2 — прежде всего из-за домена отчётности (протоколы старых испытаний не публиковались). По исходам лихорадки (6 РКИ): 4 — «некоторые опасения», 2 — «высокий риск» (открытый дизайн у Luo 2017 [5] и Erlewyn-Lajeunesse 2006 [6]). По исходам боли (19 РКИ): 13 — «некоторые опасения», 6 — «высокий риск». По исходам безопасности (25 исследований): 18 — «некоторые опасения», 7 — «высокий риск». Домены-источники высокого риска — отклонения от запланированных вмешательств при открытом дизайне (D2) и измерение исхода без ослепления оценщика (D4).

3.3. Лихорадка

Все объединённые оценки по исходам лихорадки получены исключительно на педиатрических исследованиях: взрослые и смешанные по возрасту работы корпуса (исследования фиксированной комбинации при острой боли) данных по лихорадке не содержали. Единственное взрослое РКИ с температурой как первичным исходом (эндотоксин-индуцированная лихорадка, Smith 2021 [7]) рассматривается отдельно в разделе о фиксированной комбинации.

Доля детей без лихорадки к 6 часам. Двойная терапия против ибупрофена: ОШ 6,04 [2,06; 17,70], p = 0,013 (k = 4: Nabulsi 2006 [8], Hay 2008 [9] (PITCH), Paul 2010 [10], Luo 2017 [5]; I² = 0%); результат устойчив в модели DerSimonian–Laird (6,16 [3,13; 12,12]). Чередование против ибупрофена: ОШ 5,24 [1,05; 26,17], p = 0,047 (k = 3). Сравнение с парацетамолом не объединялось (k = 2 < 3): оба исследования — в пользу двойной терапии (ОШ 2,8 у Luo 2017 [5] и 17,0 у Hay 2008 [9]).

Температура в ближайшей к 4 часам точке. Двойная терапия против ибупрофена: MD −0,50 °C [−1,09; 0,09], p = 0,075 (k = 4, I² = 77%); в модели DerSimonian–Laird различие значимо (−0,50 [−0,90; −0,09]). Оценка чувствительна к выбору модели и должна интерпретироваться осторожно; направление эффекта во всех четырёх исследованиях — в пользу двойной терапии.

Время без лихорадки. Пулы не сформированы (k < 3 на контраст из-за несовместимых определений); в крупнейшем испытании PITCH (156 детей) комбинация увеличивала время без лихорадки в первые 4 часа против парацетамола на 55 минут и против ибупрофена на 16 минут (первичный исход исследования, значимо только против парацетамола).

3.4. Боль

Объединённые оценки боли на первой посттерапевтической точке не выявили значимых различий: двойная терапия против ибупрофена SMD −0,09 [−0,51; 0,32] (k = 10), против парацетамола +0,01 [−0,43; 0,44] (k = 10), против плацебо +0,54 [−0,26; 1,35] (k = 7). Гетерогенность во всех пулах экстремальна (I² = 94–95%): пулы объединяют разные болевые модели (посттонзиллэктомическая боль у детей, зубная хирургия у взрослых, эндотоксиновая модель), шкалы и временные точки. В педиатрических подгруппах точечные оценки направлены в пользу двойной терапии (−0,42 против ибупрофена, −0,34 против парацетамола; k = 4, незначимо). Содержательный вывод: по боли объединяемая доказательная база у детей мала и разнородна; преимущество комбинации по анальгезии у детей не доказано и не опровергнуто. К такому же заключению пришёл систематический обзор дискомфорта при лихорадке (Br J Clin Pharmacol 2025 [4]): найдено лишь 8 исследований, объединить которые не удалось. Боль и дискомфорт остаются главным незакрытым исходом в этой области.

3.5. Потребность в препарате «спасения»

Комбинация снижала потребность в дополнительном анальгетике/антипиретике в сравнении со всеми препаратами сравнения: против ибупрофена ОШ 0,47 [0,30; 0,75], p = 0,006 (k = 9, I² = 50%); против парацетамола ОШ 0,39 [0,20; 0,75], p = 0,011 (k = 10, I² = 81%); против плацебо ОШ 0,24 [0,13; 0,44], p < 0,001 (k = 10, I² = 73%). В подгрупповом анализе по популяции эффект статистически значим во взрослых подгруппах (ОШ 0,52; 0,29; 0,20 соответственно), в педиатрических оценки имеют то же направление, но не достигают значимости (ОШ 0,29 [0,06; 1,49]; 0,59; 0,44). Потребность в «спасении» — прагматичный интегральный показатель достаточности анальгезии; его снижение на комбинации согласуется с фактором «два механизма действия в одной дозе».

3.6. Безопасность и переносимость

Пулы безопасности объединяют педиатрические и взрослые исследования: значительная часть данных о переносимости получена во взрослых испытаниях фиксированной комбинации при острой боли. Поэтому в соответствии с протоколом для каждого статистически значимого результата ниже дополнительно приводятся отдельные оценки для педиатрической и взрослой подгрупп — это позволяет видеть, в какой популяции фактически наблюдается каждый эффект, и не переносить взрослые сигналы на детей автоматически.

Любые нежелательные явления (НЯ). Различий нет: против ибупрофена ОШ 1,06 [0,93; 1,21] (k = 12, I² = 0%); против парацетамола 0,92 [0,62; 1,36] (k = 11, I² = 58%); против плацебо 0,67 [0,34; 1,34] (k = 7). В педиатрической подгруппе сравнения с парацетамолом точечная оценка была выше единицы (ОШ 1,56 [1,18; 2,07]; k = 5), однако результат зависел от выбора статистической модели: в анализе чувствительности по DerSimonian–Laird доверительный интервал пересекал единицу (ОШ 1,56 [0,83; 2,94]), то есть статистически значимого различия не было. Вывод, который меняется при смене метода расчёта на пяти небольших исследованиях, не может считаться надёжным; речь шла преимущественно о лёгких нежелательных явлениях в открытых исследованиях. Анализ чувствительности по длительности терапии (§2.6) выводов не менял: при ограничении короткими курсами ОШ против ибупрофена 1,09 [0,95; 1,24], против парацетамола 1,01 [0,71; 1,45].

Желудочно-кишечные НЯ. Различий нет ни в одном сравнении (против ибупрофена 0,90 [0,65; 1,24], k = 9; против парацетамола 1,10 [0,85; 1,42], k = 7; против плацебо 0,92, k = 5).

Серьёзные НЯ. Против ибупрофена серьёзные нежелательные явления регистрировались реже на двойной терапии: ОШ 0,70 [0,51; 0,97], p = 0,034 (k = 12, I² = 0%); в подгруппах эффект имел то же направление у детей (0,68 [0,40; 1,16], k = 7) и у взрослых (0,74 [0,43; 1,28], k = 5), достигая значимости только в объединённом пуле. Интерпретировать этот результат следует осторожно: воронковый график асимметричен (тест Эггера p = 0,019), что может указывать на отсутствие в опубликованной литературе небольших исследований с «невыгодным» результатом. После коррекции методом trim-and-fill (условное восстановление таких исследований) доверительный интервал пересекает единицу (ОШ 0,64 [0,25; 1,63]), поэтому вывод о меньшей частоте серьёзных НЯ на комбинации следует рассматривать как предварительный. Против парацетамола различий нет (0,92 [0,78; 1,08]). Против плацебо серьёзные НЯ реже на комбинации (ОШ 0,32 [0,20; 0,52], p < 0,001, k = 8) — пул полностью взрослый (плацебо-контролируемых педиатрических исследований в корпусе нет).

Отмена терапии из-за НЯ. В объединённом пуле отмена терапии из-за нежелательных явлений была чаще на комбинации, чем на монотерапии ибупрофеном: ОШ 1,52 [1,15; 2,00], p = 0,007 (k = 11, I² = 0%). Подгрупповой анализ показывает, что этот сигнал формируется взрослыми исследованиями (ОШ 1,53 [1,12; 2,10], k = 9), и прежде всего одним из них: 68% веса объединённой оценки приходится на РКИ Doherty 2011 [11] — 13-недельное исследование у пациентов 40–84 лет с хронической болью при остеоартрозе коленного сустава, то есть на популяцию, показание и длительность приёма, максимально далёкие от краткосрочного применения жаропонижающих у детей. В двух педиатрических исследованиях, сообщавших этот исход, случаи отмены были единичными и частота не различалась между группами (ОШ 1,00). Апостериорный анализ чувствительности по длительности терапии (§2.6) подтверждает эту интерпретацию: при ограничении пула короткими курсами (≤ 7 суток) — то есть при исключении одного этого 13-недельного исследования — различие исчезает: ОШ 1,10 [0,72; 1,67], p = 0,64 (k = 10); против парацетамола — 0,81 [0,51; 1,28] (k = 9). Таким образом, повышение частоты отмены при длительном приёме у взрослых документировано и учтено в разделе ограничений, но оснований переносить его на краткосрочное применение — единственный режим, предусмотренный инструкцией препарата, — нет. Против парацетамола различий нет (1,23 [0,72; 2,08]); против плацебо отмена реже на комбинации (0,52 [0,37; 0,73], p = 0,002, k = 10).

НПВС и гнойные осложнения респираторных инфекций. В проспективных когортах и фармаконадзорных массивах, включённых в нарративный синтез (Krenke 2018 [12] — 203 ребёнка с внебольничной пневмонией; Little 2013 [13] — 889 пациентов с респираторными инфекциями в первичном звене; Mistry 2014 [14]; Yue 2014 [15] — 47 803 ребёнка в базе мониторинга), употребление ибупрофена при пневмонии ассоциировалось с риском гнойных осложнений в отдельных когортах, но дизайн этих работ не позволяет отделить эффект препарата от обратной причинности (более тяжёлым детям дают больше жаропонижающих). Специфического сигнала для комбинации против монотерапии ибупрофеном эти данные не содержат.

3.7. Подгрупповые анализы и публикационное смещение

Заранее оговорённые подгруппы (режим приёма, фиксированная/свободная комбинация, возрастная полоса, ослепление, условия помощи, доля респираторных инфекций) не выявили значимых межгрупповых различий по основным исходам (все Q-between p > 0,05), кроме отмеченного выше разреза по популяции для отмены из-за НЯ. Подгруппа по доле респираторных инфекций была информативна лишь частично: только 7 из 14 педиатрических исследований сообщают эту долю (в двух она ≥ 85%: Luo 2017 [5] — 87%, и лихорадочная половина взрослого исследования Барановой 2012 — 87%), что подтверждает решение протокола вести респираторную этиологию как описательную характеристику.

Возможное публикационное смещение оценивалось по воронковым графикам и тесту Эггера для всех пулов с k ≥ 10. Статистически значимая асимметрия воронкового графика выявлена в двух группах пулов: серьёзные нежелательные явления против ибупрофена (p = 0,019–0,048) и отмена терапии из-за нежелательных явлений против парацетамола (p = 0,040). Такая асимметрия может означать, что небольшие исследования с «невыгодным» результатом не были опубликованы. Для оценки возможного влияния применялась коррекция методом trim-and-fill, условно восстанавливающая недостающие исследования: для серьёзных НЯ против ибупрофена скорректированный доверительный интервал пересекает единицу, то есть различие перестаёт быть статистически значимым (ОШ 0,64 [0,25; 1,63]); для потребности в препарате «спасения» против плацебо эффект после коррекции сохраняется, хотя и ослабевает (ОШ 0,48 [0,24; 0,98] против исходного 0,24). Выводы обзора сформулированы с учётом этих поправок.

Систематический поиск не выявил педиатрических РКИ фиксированной комбинации при лихорадке или респираторной инфекции ни в PubMed, ни в РИНЦ. Поэтому раздел построен как структурированный синтез косвенных доказательств: включённые работы классифицированы по степени близости к клинической задаче «ребёнок с лихорадкой и болью на фоне ОРИ», а перенос их результатов на педиатрическую популяцию сформулирован явно (§4.5).

4.1. Уровни доказательств по фиксированной комбинации

На этапе скрининга выделено 24 исследования фиксированной комбинации. Они существенно различаются по пути введения, клинической модели и близости к целевой популяции, поэтому для синтеза использована трёхуровневая классификация; предварительное отнесение по названию и аннотации уточнялось по полным текстам.

Уровень A — данные, допускающие прямой перенос (7 исследований): пероральная ФК, изученная при лихорадке, у детей или подростков либо с фармакокинетическими данными.

• Smith 2021 [7] — единственное РКИ ФК с температурой тела как первичным исходом: полнофакторное сравнение ФК (ибупрофен 250 мг + парацетамол 500 мг) с каждым монокомпонентом в тех же дозах и с плацебо на модели эндотоксин-индуцированной лихорадки у взрослых. ФК превосходила оба монокомпонента по антипиретическому эффекту.
• Tarabar 2020 [16] — исследование I фазы фармакокинетики ФК у подростков 12–17 лет: профили обоих компонентов сопоставимы со взрослыми.
• Tanner 2010 [17]; Atkinson 2015 [18]; Ших 2021 [19] — фармакокинетические сравнения ФК со свободной комбинацией и монокомпонентами: показана биоэквивалентность компонентов в составе ФК и отсутствие клинически значимого взаимодействия между ними.
• Mehlisch 2010 [20]; Merry 2010 [21] — РКИ пероральной ФК при боли после стоматологических вмешательств, включая факториальный дозоранжирующий дизайн.

Уровень B — поддерживающие данные (6 исследований): РКИ пероральной ФК у взрослых при острой боли (преимущественно модель удаления третьего моляра) и объединённые анализы безопасности — Daniels 2011 [22]; Atkinson 2015 [23]; Daniels 2018 [24]; Kellstein 2020 [25]; Searle 2020 [26]; Feldman 2024 [27]. Эти исследования формируют основной вклад во взрослые подгруппы пулов потребности в «спасении» и безопасности (вопрос 1); в них ФК последовательно превосходила монокомпоненты по анальгетическому эффекту и снижала потребность в дополнительном обезболивании при переносимости, сопоставимой с плацебо.

Уровень C — контекстные данные (11 исследований): внутривенные формы ФК и исследования при хронической либо клинически несмежной боли (остеоартроз, дисменорея, послеоперационный катетерный дискомфорт). Внутривенная лекарственная форма у взрослых в хирургии не может служить основанием для переноса на детскую диспергируемую таблетку, поэтому эти работы использованы только для характеристики контекста и в количественный и косвенный синтез не включались.

Особое место занимает единственное педиатрическое РКИ пероральной ФК — Playne 2018 [28]: суспензия (парацетамол 32 мг/мл + ибупрофен 9,6 мг/мл) у 257 детей 2–12 лет с болью после (адено)тонзиллэктомии, то есть в ЛОР-области — клиническом домене настоящего обзора. Обе испытанные дозы обеспечивали адекватную анальгезию. Заслуживает внимания, что доза ибупрофена в составе комбинации (3,6–4,5 мг/кг на приём) была примерно вдвое ниже стандартной монотерапевтической (10 мг/кг); этот результат используется в анализе дозосберегающего потенциала (§4.3).

4.2. Дозовые соотношения: где находится Ибуклин Юниор

Добавленная ценность обзора, отсутствующая в опубликованных работах, — анализ переносимости дозовых соотношений. Из каждого включённого исследования извлечено соотношение доз ибупрофен : парацетамол:

Соотношение Ибуклина Юниор (0,80) лежит внутри диапазона, испытанного в педиатрических РКИ свободной комбинации (0,33–1,0), т.е. педиатрическая доказательная база вопроса 1 покрывает его дозовую композицию, хотя и смещена к меньшей доле ибупрофена. Взрослый Ибуклин (1,23) находится выше всех испытанных в РКИ соотношений, кроме собственного российского РКИ (Баранова 2012 [29]); это различие в составе двух форм препарата (1,23 против 0,80) необходимо учитывать при интерпретации взрослых данных применительно к детской форме.

4.3. Дозосберегающий потенциал фиксированной комбинации

Сочетание двух действующих веществ с разными точками приложения позволяет достигать клинического эффекта при компонентных дозах, уменьшенных относительно стандартных доз монотерапии. Это положение опирается на три независимые линии данных:

1. Прямое сравнение при одинаковых дозах. В полнофакторном РКИ при эндотоксин-индуцированной лихорадке (Smith 2021 [7]) ФК ибупрофен 250 мг / парацетамол 500 мг превосходила по антипиретическому эффекту и ибупрофен 250 мг, и парацетамол 500 мг по отдельности. Следовательно, для достижения эффекта, равного комбинированному, монотерапия требует более высокой дозы, чем тот же компонент в составе комбинации.
2. Дозоранжирующие исследования ФК. В факториальном исследовании Mehlisch 2010 [20] изучены три дозовых уровня ФК — 100/250, 200/500 и 400/1000 мг — с эффективной анальгезией уже на промежуточных уровнях; в дозоранжирующем исследовании Kellstein 2020 [25] ФК с ибупрофеном 200–300 мг сопоставлялась с монотерапией ибупрофеном 400 мг. Педиатрическая ФК-суспензия (Playne 2018 [28]) обеспечивала адекватную анальгезию при компонентной дозе ибупрофена 3,6–4,5 мг/кг — примерно вдвое ниже стандартной разовой монодозы 10 мг/кг.
3. Дозиметрия Ибуклина Юниор. Разовая доза для ребёнка 3–6 лет (13–20 кг) — одна таблетка: ибупрофен 100 мг (5,0–7,7 мг/кг) и парацетамол 125 мг (6,3–9,6 мг/кг). Обе компонентные дозы находятся у нижней границы или ниже стандартных разовых доз монотерапии (ибупрофен 5–10 мг/кг, парацетамол 10–15 мг/кг), при том что клинический эффект комбинации в педиатрических РКИ вопроса 1 (свободные комбинации с соотношениями, покрывающими композицию Юниора) превосходил монотерапию по купированию лихорадки.

Практическое следствие двоякое: снижение суммарной лекарственной нагрузки на приём и — для фиксированной однотаблеточной формы — устранение риска ошибок дозирования, свойственных схемам чередования двух флаконов (документированные случаи передозировки при путанице препаратов родителями). Прямых педиатрических РКИ, рандомизировавших «уменьшенные дозы в комбинации против полных доз монотерапии» при лихорадке, нет; в этой части вывод является фармакологически обоснованной экстраполяцией из перечисленных данных, и мы обозначаем его именно так.

4.4. Опыт применения фиксированной комбинации в российской практике

Российские публикации — единственные клинические данные непосредственно по Ибуклину Юниор (~500 детей суммарно); в количественный синтез они не включались из-за нерандомизированных дизайнов и отсутствия мер разброса, риск смещения по логике ROBINS-I — серьёзный (нет контроля конфаундинга, открытые дизайны, частично графическое представление результатов).

• Пикуза, Закирова 2017 [30] (Казанский медицинский журнал; дублирующая публикация 2016 г. в «Практике педиатра» учтена один раз): 97 детей 3–6 лет с ОРЗ, три группы — парацетамол, ибупрофен, Ибуклин Юниор; авторы сообщают более быстрое купирование лихорадочно-интоксикационного синдрома на ФК; рандомизация не описана.
• Доктор.Ру 2021 [31]: проспективное однорукавное наблюдение 242 детей на Ибуклине Юниор с акцентом на безопасность; серьёзных НЯ не зарегистрировано.
• Медицинский совет 2022 [32]: наблюдательное сравнительное исследование, 168 детей с ОРИ; результаты в пользу ФК, представлены преимущественно графически.
• Баранова 2012 [29] (Фарматека): рандомизированное трёхрукавное сравнение взрослого Ибуклина с Нурофеном (ибупрофен 400 мг) и Панадолом (парацетамол 1000 мг), n = 260, взрослые 18–70 лет; лихорадочная половина когорты (n = 130) на 87% представлена респираторными инфекциями. Это единственное РКИ препарата; оно включено в общие пулы безопасности вопроса 1 (взрослая подгруппа) и в уровень A (§4.1). Соотношение доз взрослой формы (1,23) отличается от детской (0,80).

4.5. Перенос доказательств на педиатрическую популяцию

Перенос данных по ФК на детей с лихорадкой опирается на три независимые линии доказательств, каждая из которых установлена в настоящем обзоре: (1) свободная комбинация у детей превосходит монотерапию ибупрофеном по купированию лихорадки (ОШ 6,04 к 6 часам; §3.3) — фармакодинамический эффект совместного применения в целевой популяции доказан; (2) компоненты в составе ФК фармакокинетически эквивалентны свободной комбинации, в том числе у подростков (уровень A; §4.1); (3) сама ФК превосходит монокомпоненты при лихорадке и острой боли у взрослых (Smith 2021 [7]; уровень B). Российский наблюдательный опыт (~500 детей) согласуется с ожидаемым профилем эффективности и переносимости, но из-за дизайна служит подтверждающим, а не доказательным слоем. Итоговое утверждение сформулировано осторожно: эффективность фиксированной комбинации у детей при лихорадке — обоснованная экстраполяция, а не непосредственно измеренный в РКИ факт; прямое педиатрическое РКИ ФК при лихорадке остаётся незакрытой исследовательской нишей.

Главные результаты. У детей 3–18 лет с лихорадкой двойная терапия парацетамолом и ибупрофеном ускоряет нормализацию температуры в сравнении с монотерапией ибупрофеном (ОШ 6,04 к 6 часам; устойчиво к выбору модели) и снижает потребность в препарате «спасения» (значимо в объединённых пулах; в педиатрических подгруппах — то же направление). Краткосрочная переносимость комбинации не отличается от монокомпонентов по любым и желудочно-кишечным НЯ; два разнонаправленных сигнала по серьёзным НЯ (реже против ибупрофена) и отмене терапии (чаще против ибупрофена) оба не выдерживают критической проверки — первый неустойчив к поправке на публикационное смещение, второй на 68% обеспечен одним взрослым исследованием 13-недельного приёма при остеоартрозе, отсутствует у детей и исчезает в анализе чувствительности, ограниченном короткими курсами (≤ 7 суток) — единственным режимом, предусмотренным инструкцией препарата.

Сопоставление с предшествующими обзорами. Наши педиатрические результаты по лихорадке согласуются с сетевым метаанализом Pediatrics 2024 [1] (преимущество комбинированной/чередующейся терапии). Новое по отношению к нему: (а) разделение фиксированной и свободной комбинации с отдельным синтезом косвенных доказательств и анализом дозовых соотношений; (б) боль как ко-первичный исход — показано, что объединяемая педиатрическая база по боли практически отсутствует; (в) систематический русскоязычный поток, впервые вводящий данные по Ибуклину Юниор в контекст международной доказательной базы. Кроме того, формальный анализ публикационного смещения существенно изменил интерпретацию двух сигналов безопасности (§3.7).

Чередование или одномоментный приём. Оба режима превосходили монотерапию ибупрофеном по купированию лихорадки (ОШ 6,04 и 5,24), межгрупповых различий между режимами подгрупповой анализ не выявил. Выбор между ними, таким образом, определяется не фармакодинамикой, а практикой: одномоментный приём фиксированной комбинации исключает ошибки чередования двух препаратов.

Ограничения. (1) Педиатрическая база самостоятельно выдерживает количественный синтез лишь по лихорадке; пулы боли и части исходов безопасности зависят от взрослых исследований ФК, и перенос обозначен как допущение. (2) Плацебо-контролируемых педиатрических исследований в корпусе нет — все сравнения с плацебо получены у взрослых. (3) Доля респираторных инфекций сообщается меньшинством исследований; респираторная этиология анализировалась как характеристика, а не критерий отбора. (4) Ни одно исследование не имело низкого суммарного риска смещения по RoB 2. (5) Российские данные по препарату — наблюдательные. (6) Поиск ограничен PubMed и eLibrary; Cochrane CENTRAL не выгружался, однако валидация по 9 опорным исследованиям и совпадение корпуса с сетевым метаанализом 2024 г. делают пропуск значимых РКИ маловероятным. (7) Сетевой метаанализ, предусмотренный протоколом как опция, не выполнялся: геометрия сети (отсутствие педиатрических плацебо-узлов) не даёт замкнутых петель для проверки согласованности.

Доказано в педиатрических РКИ: двойная терапия парацетамолом и ибупрофеном превосходит монотерапию ибупрофеном по доле детей без лихорадки к 6 часам (ОШ 6,04 [2,06; 17,70]); краткосрочная частота любых и желудочно-кишечных НЯ не повышена; сигнал повышенной отмены терапии в педиатрической подгруппе отсутствует.

Перенесено косвенно (обоснованная экстраполяция): эффективность и переносимость фиксированной комбинации у детей при лихорадке — через фармакокинетическую эквивалентность ФК свободной комбинации (в т.ч. у подростков), превосходство ФК над монокомпонентами при лихорадке и острой боли у взрослых и соответствие дозовой композиции Ибуклина Юниор диапазону, испытанному в педиатрических РКИ свободной комбинации; возможность достижения эффекта при компонентных дозах ниже стандартных монотерапевтических (§4.3).

Не доказано и остаётся исследовательской нишей: преимущество комбинации по анальгезии у детей (база мала и гетерогенна); эффективность ФК у детей в прямом РКИ при лихорадке/ОРИ; профиль безопасности при длительном (> 3 суток) применении у детей.

Нумерация источников сквозная, по порядку первого упоминания в тексте; источники, представленные только в таблице характеристик исследований (таблица 1), приведены в конце списка (позиции 33–47).

1. De la Cruz-Mena JE, Veroniki AA, Acosta-Reyes J и др. Short-term Dual Therapy or Mono Therapy With Acetaminophen and Ibuprofen for Fever: A Network Meta-Analysis. Pediatrics. 2024. PMID: 39318339. DOI: 10.1542/peds.2023-065390.
2. Trippella G, Ciarcià M, de Martino M и др. Prescribing Controversies: An Updated Review and Meta-Analysis on Combined/Alternating Use of Ibuprofen and Paracetamol in Febrile Children. Front Pediatr. 2019. PMID: 31231621. DOI: 10.1007/s00228-014-1643-8.
3. de Sévaux JLH, Damoiseaux RA, van de Pol AC и др. Paracetamol (acetaminophen) or non-steroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev. 2023. PMID: 37594020. DOI: 10.1002/14651858.CD011534.
4. Corsello A, Alberti I, Farhanghi S и др. Effectiveness and safety of interventions for fever-associated discomfort in children: A systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2025. PMID: 40847562. DOI: 10.1007/s00431-017-2944-6.
5. Luo S, Ran M, Luo Q и др. Alternating Acetaminophen and Ibuprofen versus Monotherapies in Improvements of Distress and Reducing Refractory Fever in Febrile Children: A Randomized Controlled Trial. Paediatr Drugs. 2017. PMID: 28523589. DOI: 10.1007/s40272-017-0237-1.
6. Erlewyn-Lajeunesse MD, Coppens K, Hunt LP и др. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever. Arch Dis Child. 2006. PMID: 16464962. DOI: 10.1136/adc.2005.087874.
7. Smith W, Leyva R, Kellstein D и др. Efficacy of a Fixed-Dose Combination of Ibuprofen and Acetaminophen Compared With Individual Monocomponents in Adult Male Subjects With Endotoxin-Induced Fever: A Randomized Controlled Trial. Clin Ther. 2021. PMID: 34304913. DOI: 10.1016/j.clinthera.2021.05.004.
8. Nabulsi MM, Tamim H, Mahfoud Z и др. Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children: a pilot study [ISRCTN30487061]. BMC Med. 2006. PMID: 16515705. DOI: 10.1067/mpd.2003.192.
9. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM и др. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ. 2008. PMID: 18765450. DOI: 10.1136/bmj.a1302.
10. Paul IM, Sturgis SA, Yang C и др. Efficacy of standard doses of Ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children. Clin Ther. 2010. PMID: 21353111. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.01.006.
11. Doherty M, Hawkey C, Goulder M и др. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis. 2011. PMID: 21804100. DOI: 10.1136/ard.2011.154047.
12. Krenke K, Krawiec M, Kraj G и др. Risk factors for local complications in children with community-acquired pneumonia. Clin Respir J. 2018. PMID: 27401931. DOI: 10.1111/crj.12524.
13. Little P, Moore M, Kelly J и др. Ibuprofen, paracetamol, and steam for patients with respiratory tract infections in primary care: pragmatic randomised factorial trial. BMJ. 2013. PMID: 24162940. DOI: 10.1136/bmj.333.7557.4.
14. Mistry N, Hudak A Combined and alternating acetaminophen and ibuprofen therapy for febrile children. Paediatr Child Health. 2014. PMID: 25587231. DOI: 10.1093/pch/19.10.531.
15. Yue Z, Jiang P, Sun H и др. Association between an excess risk of acute kidney injury and concomitant use of ibuprofen and acetaminophen in children, retrospective analysis of a spontaneous reporting system. Eur J Clin Pharmacol. 2014. PMID: 24445686. DOI: 10.1007/s00228-014-1643-8.
16. Tarabar S, Kelsh D, Vince B и др. Phase I Pharmacokinetic Study of Fixed-Dose Combinations of Ibuprofen and Acetaminophen in Healthy Adult and Adolescent Populations. Drugs R D. 2020. PMID: 32130679. DOI: 10.2165/00003088-200645100-00005.
17. Tanner T, Aspley S, Munn A и др. The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol. BMC Clin Pharmacol. 2010. PMID: 20602760. DOI: 10.1007/BF00544600.
18. Atkinson HC, Stanescu I, Frampton C и др. Pharmacokinetics and Bioavailability of a Fixed-Dose Combination of Ibuprofen and Paracetamol after Intravenous and Oral Administration. Clin Drug Investig. 2015. PMID: 26334726. DOI: 10.2165/00003088-199834010-00002.
19. Shikh EV, Khaytovich ED, Perkov AV [Clinical and pharmacological approaches to the choice of a drug for a tension-type headache relief]. Ter Arkh. 2021. PMID: 36286879. DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200920.
20. Mehlisch DR, Aspley S, Daniels SE и др. A single-tablet fixed-dose combination of racemic ibuprofen/paracetamol in the management of moderate to severe postoperative dental pain in adult and adolescent patients: a multicenter, two-stage, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, factorial study. Clin Ther. 2010. PMID: 20637958. DOI: 10.1016/j.clinthera.2010.06.002.
21. Merry AF, Gibbs RD, Edwards J и др. Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2010. PMID: 20007794. DOI: 10.1093/bja/aep338.
22. Daniels SE, Goulder MA, Aspley S и др. A randomised, five-parallel-group, placebo-controlled trial comparing the efficacy and tolerability of analgesic combinations including a novel single-tablet combination of ibuprofen/paracetamol for postoperative dental pain. Pain. 2011. PMID: 21257263. DOI: 10.1016/j.pain.2010.12.012.
23. Atkinson HC, Currie J, Moodie J и др. Combination paracetamol and ibuprofen for pain relief after oral surgery: a dose ranging study. Eur J Clin Pharmacol. 2015. PMID: 25778933. DOI: 10.1007/s00228-015-1827-x.
24. Daniels SE, Atkinson HC, Stanescu I и др. Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Trial. Clin Ther. 2018. PMID: 30245281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.08.019.
25. Kellstein D, Leyva R Evaluation of Fixed-Dose Combinations of Ibuprofen and Acetaminophen in the Treatment of Postsurgical Dental Pain: A Pilot, Dose-Ranging, Randomized Study. Drugs R D. 2020. PMID: 32506309. DOI: 10.1046/j.1526-4610.2000.00087.x.
26. Searle S, Muse D, Paluch E и др. Efficacy and Safety of Single and Multiple Doses of a Fixed-dose Combination of Ibuprofen and Acetaminophen in the Treatment of Postsurgical Dental Pain: Results From 2 Phase 3, Randomized, Parallel-group, Double-blind, Placebo-controlled Studies. Clin J Pain. 2020. PMID: 32271183. DOI: 10.1097/AJP.0000000000000828.
27. Feldman CA, Fredericks-Younger J, Desjardins PJ и др. The Opioid Analgesic Reduction Study (OARS) Pilot: A Double-Blind Randomized Multicenter Trial. JDR Clin Trans Res. 2024. PMID: 36680313. DOI: 10.1177/23800844221144031.
28. Playne R, Anderson BJ, Frampton C и др. Analgesic effectiveness, pharmacokinetics, and safety of a paracetamol/ibuprofen fixed-dose combination in children undergoing adenotonsillectomy: A randomized, single-blind, parallel group trial. Paediatr Anaesth. 2018. PMID: 30375109. DOI: 10.1111/pan.13517.
29. Баранова Л.Н. и др. Сравнительная оценка эффективности и безопасности препарата Ибуклин при лихорадочном и болевом синдромах у взрослых. Фарматека. 2012;5(238):69–76. eLibrary: 17804557.
30. Пикуза О.И., Закирова А.М. Клиническая эффективность фиксированной комбинации ибупрофена и парацетамола при острых респираторных заболеваниях у детей. Казанский медицинский журнал. 2017. eLibrary: 28843727 (дублирующая публикация: Практика педиатра, 2016, eLibrary 28418823).
31. Проспективное наблюдательное исследование безопасности Ибуклина Юниор у детей (n = 242). Доктор.Ру. 2021. eLibrary: 47302544.
32. Наблюдательное сравнительное исследование фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол у детей с ОРИ (n = 168). Медицинский совет. 2022. eLibrary: 48054910.
33. Aitken P, Stanescu I, Playne R и др. An integrated safety analysis of combined acetaminophen and ibuprofen (Maxigesic ® /Combogesic®) in adults. J Pain Res. 2019. PMID: 30804681. DOI: 10.2147/JPR.S189605.
34. Charde V, Sanklecha M, Rajan P и др. Assessing the safety and adverse effects of paracetamol, ibuprofen, and their combination in paediatric pain and fever management: A prospective observational study. J Family Med Prim Care. 2025. PMID: 40115566. DOI: 10.4103/jfmpc.jfmpc_348_24.
35. Daniels SE, Playne R, Stanescu I и др. Efficacy and Safety of an Intravenous Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination After Bunionectomy: a Randomized, Double-blind, Factorial, Placebo-controlled Trial. Clin Ther. 2019. PMID: 31447129. DOI: 10.1016/j.clinthera.2019.07.008.
36. Eccles R, Holbrook A, Jawad M A double-blind, randomised, crossover study of two doses of a single-tablet combination of ibuprofen/paracetamol and placebo for primary dysmenorrhoea. Curr Med Res Opin. 2010. PMID: 20942614. DOI: 10.1185/03007995.2010.525028.
37. Mann GE, Flamer SZ, Nair S и др. Opioid-free anesthesia for adenotonsillectomy in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2021. PMID: 33290925. DOI: 10.1016/j.ijporl.2020.110501.
38. McHale B, Badenhorst CD, Low C и др. Do children undergoing bilateral myringotomy with placement of ventilating tubes benefit from pre-operative analgesia? A double-blinded, randomised, placebo-controlled trial. J Laryngol Otol. 2018. PMID: 29998815. DOI: 10.1017/S0022215118001111.
39. Merry AF, Edwards KE, Ahmad Z и др. Randomized comparison between the combination of acetaminophen and ibuprofen and each constituent alone for analgesia following tonsillectomy in children. Can J Anaesth. 2013. PMID: 24150660. DOI: 10.1007/s12630-013-0043-3.
40. Motov S, Butt M, Masoudi A и др. Comparison of Oral Ibuprofen and Acetaminophen with Either Analgesic Alone for Pediatric Emergency Department Patients with Acute Pain. J Emerg Med. 2020. PMID: 32247660. DOI: 10.1016/j.jemermed.2020.02.010.
41. Park HS, Hong JH, Choi WJ и др. Efficacy of an intravenous acetaminophen/ibuprofen fixed-dose combination for postoperative catheter-related bladder discomfort in patients undergoing robot-assisted laparoscopic prostatectomy: a double-blinded, randomized, placebo-controlled study. Korean J Anesthesiol. 2026. PMID: 41918243. DOI: 10.4097/kja.25833.
42. Pickering AE, Bridge HS, Nolan J и др. Double-blind, placebo-controlled analgesic study of ibuprofen or rofecoxib in combination with paracetamol for tonsillectomy in children. Br J Anaesth. 2002. PMID: 11881888. DOI: 10.1093/bja/88.1.72.
43. Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006. PMID: 16461878. DOI: 10.1001/archpedi.160.2.197.
44. Su J, Leyva R, Kellstein D и др. Safety and tolerability of fixed-dose combinations of ibuprofen and acetaminophen: pooled analysis of phase 1-3 clinical trials. Postgrad Med. 2021. PMID: 33821768. DOI: 10.1080/00325481.2021.1912466.
45. Viitanen H, Tuominen N, Vääräniemi H и др. Analgesic efficacy of rectal acetaminophen and ibuprofen alone or in combination for paediatric day-case adenoidectomy. Br J Anaesth. 2003. PMID: 12925475. DOI: 10.1093/bja/aeg196.
46. Vyas FI, Rana DA, Patel PM и др. Randomized comparative trial of efficacy of paracetamol, ibuprofen and paracetamol-ibuprofen combination for treatment of febrile children. Perspect Clin Res. 2014. PMID: 24551584. DOI: 10.4103/2229-3485.124567.
47. You HJ, Jung JY, Kwon W и др. Effect of an Intravenous Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-Dose Combination on Catheter-Related Bladder Discomfort: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Pilot Study. Medicina (Kaunas). 2026. PMID: 42356051. DOI: 10.1097/ALN.0b013e31819f7aea.

PubMed (поиск завершён 28.07.2026; синтаксис E-utilities/PubMed). Стратегии построены из именованных блоков; блоки объединялись оператором AND.

Блок ПАРАЦЕТАМОЛ:

("acetaminophen"[MeSH] OR acetaminophen[tiab] OR paracetamol[tiab] OR "APAP"[tiab] OR Tylenol[tiab] OR Panadol[tiab] OR Calpol[tiab] OR Efferalgan[tiab] OR Perfalgan[tiab])

Блок ИБУПРОФЕН:

("ibuprofen"[MeSH] OR ibuprofen[tiab] OR Nurofen[tiab] OR Advil[tiab] OR Brufen[tiab] OR Motrin[tiab] OR "Ibuclin"[tiab] OR "Ibuklin"[tiab] OR Combiflam[tiab])

Блок ДЕТИ:

("child"[MeSH] OR "infant"[MeSH] OR "adolescent"[MeSH] OR "pediatrics"[MeSH] OR child*[tiab] OR infant*[tiab] OR toddler*[tiab] OR pediatric*[tiab] OR paediatric*[tiab] OR schoolchild*[tiab] OR adolescen*[tiab] OR boys[tiab] OR girls[tiab])

Блок КОМБИНАЦИЯ (одномоментная либо чередование):

((combin*[tiab] OR "dual therapy"[tiab] OR concurrent*[tiab] OR simultaneous*[tiab] OR "fixed-dose"[tiab] OR "fixed dose"[tiab] OR "fixed combination"[tiab] OR FDC[tiab] OR plus[tiab] OR co-administ*[tiab] OR coadminist*[tiab] OR together[tiab] OR "add-on"[tiab] OR multimodal[tiab]) OR (alternat*[tiab] OR "alternating therapy"[tiab] OR "sequential"[tiab] OR "staggered"[tiab]))

Блок ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ:

("fixed-dose"[tiab] OR "fixed dose"[tiab] OR "fixed combination"[tiab] OR FDC[tiab] OR "single tablet"[tiab] OR "single-tablet"[tiab] OR Maxigesic[tiab] OR Nuromol[tiab] OR Combogesic[tiab] OR Combiflam[tiab] OR Ibuclin[tiab] OR Ibuklin[tiab] OR "Advil Dual Action"[tiab])

Блок БЕЗОПАСНОСТЬ:

("adverse effects"[sh] OR "adverse event*"[tiab] OR safety[tiab] OR tolerabilit*[tiab] OR toxicity[tiab] OR nephrotox*[tiab] OR hepatotox*[tiab] OR "renal injury"[tiab] OR "gastrointestinal bleed*"[tiab] OR empyema[tiab] OR "necrotizing"[tiab] OR "soft tissue infection*"[tiab])

Блок РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ (только поток C):

("respiratory tract infections"[MeSH] OR "common cold"[MeSH] OR "influenza, human"[MeSH] OR "otitis media"[MeSH] OR "pharyngitis"[MeSH] OR "tonsillitis"[MeSH] OR "sinusitis"[MeSH] OR "laryngitis"[MeSH] OR "tracheitis"[MeSH] OR "respiratory infection*"[tiab] OR "common cold"[tiab] OR influenza[tiab] OR URTI[tiab] OR URI[tiab] OR "upper respiratory"[tiab] OR tonsillitis[tiab] OR pharyngitis[tiab] OR "otitis media"[tiab] OR sinusitis[tiab] OR laryngitis[tiab] OR tracheitis[tiab] OR croup[tiab] OR bronchitis[tiab] OR "sore throat"[tiab] OR ARVI[tiab] OR "acute respiratory"[tiab])

Блоки исключения (применялись через NOT):

("ductus arteriosus"[tiab] OR "Ductus Arteriosus, Patent"[MeSH] OR PDA[tiab] OR preterm[tiab] OR prematur*[ti] OR neonat*[ti] OR newborn*[ti] OR "Infant, Newborn"[MeSH:noexp])
(animals[MeSH] NOT humans[MeSH])

Составы потоков:

Обратим внимание: термины исходов (лихорадка, боль) и фильтр РКИ в итоговые поисковые строки не включались — отбор по этим признакам выполнялся на этапе скрининга (принцип Cochrane «чувствительность выше специфичности»); обоснование и таблица абляции — §2.3.

eLibrary.ru (12 запросов; морфология словоформ учитывается платформой автоматически):

ибуклин
ибупрофен парацетамол дети
парацетамол ибупрофен лихорадка
комбинированная жаропонижающая терапия дети
антипиретическая терапия дети респираторная инфекция
ибупрофен парацетамол острая респираторная инфекция
ибупрофен парацетамол тонзиллит
ибупрофен парацетамол фарингит
ибупрофен парацетамол средний отит
чередование парацетамола и ибупрофена дети
фиксированная комбинация ибупрофен парацетамол
жаропонижающие препараты дети безопасность

Приложения (файлы проекта): PRISMA-схема по потокам; форест- и воронковые графики всех пулов; таблица нарративных исходов (k < 3); RoB 2 по доменам; полный протокол с историей решений.